Radiosynowiorteza w codziennej praktyce

Terminu „radiosynowiorteza” (RS) po raz pierwszy użył w 1968 r. F. Delbarre i oznacza on odnowę, odbudowę błony maziowej pod wpływem promieniowania beta emitowanego przez radiofarmaceutyk podany dostawowo (ortesis-z j. greckiego: odnowa, odbudowa). Pojęcie „synowiorteza” zostało wprowadzone w miejsce „synowektomii chemicznej” lub „izotopowej”, „ektomia" oznacza bowiem chirurgiczne usunięcie tkanki, zaś „synowiorteza” to miejscowe działanie zachowawcze o identycznym celu.

Usuwanie chorobowo zmienionej błony maziowej stawu stosowano już w XIX w. W 1877 r. Volkmann wykonywał synowektomie w gruźliczym zapaleniu stawów. W 1888 r. Müller zastosował ją w zapaleniu wielostawowym. Dalszy rozwój mało inwazyjnych technik operacyjnych zaowocował wprowadzeniem przez Highenbotena w 1982 r. synowektomii artroskopowej. Jednak ryzyko operacyjne, konieczność znieczulenia ogólnego, hospitalizacji oraz długi okres rehabilitacji sprawiły, że z początkiem lat 50. XX w. równolegle rosło zainteresowanie synowiortezą chemicznąi radiosynowiortezą z zastosowaniem różnych związków wpływających na błonę maziową. Prekursorami synowiortezy chemicznej byli Reis i Swensson, którzy w 1951 r. użyli w tym celu kwasu osmowego. W 1952 r. Fellinger jako pierwszy podał radiofarmaceutyk dostawowo.

Terapia lekami modyfikującymi przebieg choroby w większości przypadków reumatoidalnego zapalenia stawów przynosi wyraźną poprawę. Pewna grupa chorych wymaga jednak terapii miejscowej, głównie iniekcji glikokortykosteroidów (GKS) lub zabiegów ortopedycznych. Synowiorteza zajmuje tu miejsce pośrednie, polega na dostawowym podaniu różnych substancji w celu zniszczenia błony maziowej. Synowiorteza stosowana jest u pacjentów, którzy nie odpowiadają na lokalne podanie GKS i jednocześnie brak u nich bezwzględnych wskazań do zabiegu operacyjnego (tzn. zaawansowanych zmian radiologicznych, istotnej niestabilności więzadłowej czy znacznego przerostu błony maziowej).

Istotą przewlekłych zapaleń stawów są zmiany patologiczne obejmujące w pierwszej kolejności błonę maziową, która w związku z tym staje się podstawowym celem terapii miejscowej.

Mechanizm działania radioizotopu związany jest z martwicą skrzepową synowiocytów, które pochłonęły lek pod wpływem promieniowania beta emitowanego przez radiofarmaceutyk. Wtórnie do tego procesu rozwija się, trwające do kilku miesięcy, włóknienie błony maziowej. Badania artroskopowe wykonane w różnym czasie po synowiortezie i oraz analiza pobranych w trakcie badania wycinków błony maziowej wskazują na wyraźną redukcję liczby i rozmiarów kosmków błony maziowej, a także zanik lub zmniejszenie infiltracji błony maziowej przez komórki jednojądrowe z postępującym włóknieniem. Ciąg opisanych zjawisk pozwala przywrócić fizjologiczną budowę i właściwości błony maziowej, zapobiega destrukcji struktur stawowych, stwarza wreszcie możliwość powrotu pełnej funkcji stawu, jeżeli terapia została zastosowana we wczesnym okresie choroby. Wykorzystywane obecnie koloidowe roztwory radioizotopów są czystymi emiterami promieniowania beta, nie stwarzają zagrożenia radiacją dla innych osób i środowiska, stąd mogą być bezpiecznie stosowane ambulatoryjnie. Prowadzi to do obniżenia kosztów terapii.

Idealny radiofarmaceutyk powinien emitować promieniowanie beta zdolne do ablacji błony maziowej, bez wpływu lub tylko z minimalnym oddziaływaniu na chrząstkę stawową. Cząsteczki koloidu powinny ulegać biodegradacji. Brak eliminacji produktów rozpadu leku i ich kumulacja stwarzają zagrożenie wtórnym odczynem zapalnym. Obecnie stosowana, preferowana średnica cząsteczek koloidu, wahająca się w granicach 2–5 mm, powoduje, że ulegają one homogennej dystrybucji w jamie stawowej oraz łatwej fagocytozie przez synowiocyty typu A. Wymiary te są jednak odpowiednio duże, tak by nie dochodziło do swobodnego wypływu leku drogą naczyń limfatycznych i żylnych do okolicznych węzłów chłonnych i wątroby, pomimo unieruchomienia stawu.

Wymogi „idealnego radioizotopu” wydają się spełniać obecnie trzy preparaty (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej, EANM): ⁹⁰itr (cytrynian/krzemian ⁹⁰Y), stosowany do stawów kolanowych, ¹⁸⁶ren (siarczek ¹⁸⁶Re), mający zastosowanie w terapii stawów średniej wielkości, np. łokciowych, nadgarstkowych i skokowych, oraz ¹⁶⁹erb (cytrynian ¹⁶⁹Er), wykorzystywany do leczenia drobnych stawów rąk i stóp.

Podstawowym wskazaniem do RS jest leczenie nawrotowych wysięków stawowych u chorych na przewlekłe zapalne schorzenia układu ruchu, u których uzyskano ogólną poprawę po zastosowaniu terapii układowej, ale wysięk w jednym lub w kilku stawach pozostaje oporny na to leczenie oraz miejscowe iniekcje GKS.

RS może mieć zastosowanie w następujących jednostkach chorobowych: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), reaktywne zapalenie stawów, a także zapalenia stawów towarzyszące przewlekłym nieswoistym zapaleniom jelit. Zabieg z powodzeniem można stosować również w dnie moczanowej, we wtórnej prewencji wylewów dostawowych w hemofilii, chondrokalcynozie, kosmkowo-guzkowym barwnikowym zapaleniu błony maziowej, nawracających wysiękach w przebiegu choroby polietylenowej po całkowitej alloplastyce stawu kolanowego oraz chorobie zwyrodnieniowej stawów, głównie gonartrozie.

Przeciwwskazania bezwzględne do wykonania RS obejmują: ciążę i okres karmienia, niewyrównane zaburzenia w układzie krzepnięcia, ropne zmiany skórne w okolicy miejsca wkłucia igły, septyczne zapalenie stawu i pękniętą cystę Bakera dołu podkolanowego. Do przeciwwskazań względnych zaliczamy: okres wzrostu, zaawansowany okres radiologiczny wg klasyfikacji Steinbröckera (III, IV), niestabilność więzadłową i znaczny przerost błony maziowej.

Działania niepożądane RS obejmują aspekt miejscowy, w tym potencjalny niekorzystny wpływ na chrząstkę stawowąi warstwę podchrzęstną kości, oraz systemowy – oddziaływanie promieniowania beta na ciało ludzkie. Do lokalnych objawów ubocznych RS zaliczamy ból i miejscowy odczyn zapalny (radiacyjne zapalenie błony maziowej pojawia się maks. w 2% leczonych stawów), stwardnienie, czarne przebarwienie lub zaczerwienienie skóry w okolicy wkłucia igły do stawu (od 1 do 3,4% przypadków), obrzęk, zapalenie ścięgien prostowników ręki po podaniu ¹⁸⁶renu do stawu nadgarstkowego (średnio 1,4% przypadków) oraz reakcje alergiczne. Bakteryjne zapalenie stawu pojawia się bardzo rzadko, średnio 1 na 35 000 iniekcji, ryzyko infekcji jest znacznie mniejsze niż po podaniu miejscowym steroidu ze względu na działanie przeciwbakteryjne izotopu. Najpoważniejszy powikłaniem, zdarzającym się wyjątkowo, jest martwica popromienna w obrębie kanału wkłucia igły, związana z kontaminacją izotopem. W tym przypadku optymalizacja techniki podania leku odgrywa najważniejszą rolę prewencyjną.

Trwały niekorzystny wpływ na funkcję chondrocytów człowieka i przyspieszony rozwój zmian zwyrodnieniowych stawu nie zostały udowodnione. Badania biopsyjne chrząstek stawowych u zwierząt poddanych radiosynowiortezie są często sprzeczne, nieliczne wskazują na apoptozę chondrocytów, rozpad macierzy pozakomórkowej chrząstki stawowej, przejściowe zmniejszenie syntezy mRNA dla kolagenu typu II oraz obecność ⁹⁰cyrkonium w pojedynczych chondrocytach, związku powstającego w wyniku przemian ⁹⁰itru. ⁹⁰Cyrokonium pozbawiony jest właściwości terapeutycznych i toksycznych, stanowić może jednak dowód na penetrację macierzystego związku poza obszar błony maziowej stawu. Dostępne są również badania wskazujące na wzrost syntezy proteoglikanów chrząstki po dostawowym podaniu radiofarmaceutyku.

Doniesienia dotyczące wpływu promieniowania izotopów na warstwę podchrzęstną kości są zgodne – energia i penetracja promieniowania beta stosowanych radiofarmaceutyków są zbyt małe, aby mogły wywierać istotny wpływ na tkankę kostną lub szpik.

Najczęstszym niepożądanym objawem systemowym po RS jest gorączka; pojawia się ona w ok. 2% przypadków w ciągu 24 godzin po podaniu leku, ma charakter krótkotrwały i przejściowy. Napromieniowanie narządów odległych (wątroba i okoliczne węzły chłonne) jest śladowe, jeżeli przestrzega się 48-godzinnego okresu unieruchomienia leczonego stawu, minimalizując wypływ koloidu z jamy stawowej. Ekspozycja personelu medycznego i innych osób stykających się z pacjentem jest znacznie niższa od maksymalnego limitu rocznego dla promieniowania beta. Radiacja związków stosowanych w RS nie wiąże się również ze wzrostem ryzyka zachorowania na chorobę nowotworową, pomimo doniesień o obecności aberracji chromosomalnych limfocytów krwi obwodowej po zabiegu, tzw. dicentryków. Nieprawidłowości te mają charakter przejściowy i są odwracalne, dotyczą mniej niż 2% leczonych chorych, całkowicie znikają z upływem czasu, w okresie nieprzekraczającym 5 lat.

Podsumowując dane z dostępnego piśmiennictwa dotyczące skuteczności RS można stwierdzić, że dobre efekty kliniczne po zabiegu u chorych na RZS, szacowane na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ), nasilenia bólu i obrzęku stawu, długości trwania sztywności porannej, werbalnej, 5-stopniowej skali poprawy wg chorego (poprawa znaczna, umiarkowana, brak, pogorszenie, znaczne pogorszenie), osiąga się podczas 6–18-miesięcznej obserwacji w średnio 70% leczonych stawów, niezależnie od użytego radioizotopu. Podobne rezultaty osiąga się w zakresie 48,8% stawów objętych innymi schorzeniami zapalnymi oraz w 33,9% stawów w przebiegu choroby zwyrodnieniowej. Interesujący jest fakt, że istotne zmniejszenie ukrwienia błony maziowej stwierdzane w scyntygrafii, wskazujące na skuteczną terapię, obserwuje się w 71,2% leczonych stawów u chorych na RZS, w 71,4% stawów u chorych na spondyloartropatie zapalne (SPA) oraz w 68,8% stawów objętych procesem zwyrodnieniowym. Biorąc pod uwagę różne stawy chorych na RZS, najlepsze efekty kliniczne uzyskuje się w stawach międzypaliczkowych bliższych rąk i stóp (85%), kolanowych (72,3%), śródręczno-paliczkowych (70%) i stawach nadgarstkowych (64,6%).

Według niektórych autorów poprawę w zakresie stawów kolanowych leczonych ⁹⁰itrem, utrzymującą się przez 3–4 lata obserwacji, można uzyskać nawet w 85%, w przypadku pozostałych 15% w większości istotną poprawę obserwuje się po ponownym podaniu leku.

Skuteczność RS stawów kolanowych i stawów średniej wielkości ujemnie koreluje ze stopniem zaawansowania radiologicznego wg klasyfikacji Steinbröckera. Najlepsze rezultaty osiąga się w stadium I i II.

Celem oceny skuteczności RS przeprowadzono badania własne. Łącznie leczeniem z użyciem ⁹⁰itru, a następnie 6-miesięcznym okresem obserwacji objęto 43 chorych (43 stawy kolanowe) na RZS oraz 19 chorych (19 stawów kolanowych) na SPA. Wśród 19 chorych na SPA 8 było leczonych na ZZSK, 4 na ŁZS, 7 na niezróżnicowaną spondyloartropatię zapalną (NSPA). Na podstawie radiogramów stawów kolanowych chorych na RZS, wykonanych przed RS, 23 stawy kolanowe zakwalifikowano do I okresu, 18 do II i 2 do III okresu anatomicznego wg klasyfikacji Steinbröckera.

Wskazaniem do synowiortezy był wysięk znaczny (w pozycji wyprostnej stawu i po rozluźnieniu mięśni torebka stawowa napięta) lub średni (wyraźny objaw balotowania rzepki) w stawie kolanowym, który nawracał pomimo miejscowych iniekcji GKS (minimum 3 w odstępach 4–6 tygodni) oraz optymalnego leczenia systemowego lekami modyfikującymi w stałej dawce przez okres nie krótszy niż 4 tygodnie przez zabiegiem. Leki modyfikujące przebieg choroby utrzymywano w stałej dawce przez cały 6-miesięczny okres obserwacji po synowiortezie.

Skuteczność zabiegu oceniano na podstawie badania fizykalnego stawu, przeprowadzanego pod kątem obecności wysięku, zakresu ruchu i stabilności przed wykonaniem zabiegu, po miesiącu i po sześciu miesiącach od RS.

U wszystkich chorych oznaczano dodatkowo stężenie CRP, fibrynogenu, osteoprotegeryny (OPG), kwasu hialuronowego (HA) i surowiczego amyloidu A (SAA) w surowicy krwi, bezpośrednio przed zabiegiem, 48 godzin po synowiortezie oraz po 4 i 24 tygodniach od zabiegu. OB oznaczano przed zabiegiem oraz po 4 i 24 tygodniach po synowiortezie. Przed RS i po 6 miesiącach od zabiegu wykonywano również scyntygrafię trójfazową stawów kolanowych.

Głównym punktem końcowym obserwacji była ocena fizykalna pod kątem obecności wysięku w leczonym stawie kolanowym.

W grupie chorych na SPA wynik bardzo dobry – brak wysięku – osiągnięto u 12 chorych (63,2%), wynik dobry – wysięk śladowy – u 5 (26,3%), natomiast brak poprawy stwierdzono u 2 chorych (10,5%). W grupie z RZS wynik bardzo dobry osiągnięto u 25 chorych (58,1%), dobry u 10 (23,3%), brak poprawy obserwowano u 8 chorych (18,6%). W obu grupach nie stwierdzono objawów pogorszenia.

Istotne statystycznie zmiany, pod postacią zmniejszenia gromadzenia metylenodwufosfonianu znakowanego technetem (MDP-99mTc), stwierdzono w kontrolnej scyntygrafii trójfazowej leczonego stawu kolanowego wykonanej po 6 miesiącach od RS. Obserwacja ta potwierdza wysoką skuteczność przeciwzapalną RS.

W przeprowadzonych badaniach stwierdzono istotny statystycznie spadek stężenia CRP, HA, wartości OB, DAS, RADAI, liczby stawów bolesnych i obrzękniętych oraz wzrost stężenia OPG po miesiącu i 6 miesiącach od RS u chorych na RZS. Stężenie SAA istotnie statystycznie obniżyło się po miesiącu i 6 miesiącach od zabiegu w grupie chorych na SPA.

Uzyskane wyniki wskazują na korzystny wpływ lokalnej terapii z użyciem synowiortezy nie tylko na miejscowy odczyn zapalny, ale również na ogólnoustrojowy, nieswoisty proces zapalny oraz ogólną aktywność choroby.

W badaniach własnych stwierdzono istotnie statystycznie ujemną korelację między okresem anatomicznym i skutecznością terapii. Obserwacje te są zgodne z danymi z piśmiennictwa. Nie znaleziono istotnych statystycznie zależności między wiekiem chorych, płcią, czasem trwania choroby, liczbą wcześniej wykonanych synowiortez, liczbą wcześniej stosowanych leków modyfikujących oraz oceną podmiotową i przedmiotową leczonego stawu sprzed zabiegu a skutecznością terapii.

Na podstawie przeprowadzonych badań własnych wysunięto następujące wnioski dotyczące aktualnej oceny wartości RS we współczesnej terapii układowych zapaleń stawów:

Synowiorteza radioizotopowa z użyciem ⁹⁰itru jest zabiegiem skutecznym w terapii uporczywych wysięków w stawach kolanowych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów i spondyloartropatii zapalnych.
Synowiorteza radioizotopowa stawów kolanowych, pomimo iż jest leczeniem miejscowym, zmniejsza nieswoisty proces zapalny oraz ogólnoustrojową aktywność choroby u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i spondyloartropatie zapalne.
Okres anatomiczny ujemnie koreluje ze skutecznością terapii.
Synowiorteza radioizotopowa z użyciem ⁹⁰itru jest leczeniem bezpiecznym. Korzystna zmiana profilu markerów odnowy chrząstki i kości w surowicy pod wpływem terapii wskazuje na ochronny wpływ zabiegu na wymienione struktury stawu.
Odpowiedź na leczenie oceniana na podstawie badania fizykalnego, oceny podmiotowej, parametrów biochemicznych ostrej fazy oraz odpowiednich skali i kwestionariuszy uzyskiwana jest szybko i ma charakter długotrwały.
Scyntygrafia trójfazowa stawów kolanowych służy monitorowaniu efektów leczenia; wysoka miejscowa aktywność zapalna stwierdzana na podstawie tego badania dodatnio koreluje ze skutecznością terapii.

„Przegląd Reumatologiczny” 2008, nr 3-4 (21-22), s. 1-2.