Dr n. med. Krzysztof BORYSEWICZ

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

Statyny w chorobach reumatycznych

Aby ocenić ich przydatność w leczeniu zapalnych chorób tkanki łącznej należy przeprowadzić wieloletnie badania obserwacyjne.

Pierwsza substancja hamująca reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (następnie nazwana statyną) została zsyntetyzowana w 1976 roku w Japonii. Jej działanie polegało na hamowaniu wytwarzania cholesterolu, a tym samym zmniejszeniu jego stężenia w surowicy krwi. Działanie hipolipemiczne statyn związane jest przede wszystkim z blokowaniem tworzenia kwasu mewalonowego, będącego substratem syntezy endogennego cholesterolu. Wśród dostępnych na rynku 6 statyn wyróżnia się dwie generacje: produkty metabolizmu grzybów (lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna) oraz statyny syntetyczne (atorwastatyna, fluwastatyna i rosuwastatyna). Poszczególne statyny różnią się właściwościami farmakokinetycznymi, co powoduje różnice w sile działania obniżającego stężenie cholesterolu i działań ubocznych.

W ostatnich latach w licznych badaniach wykazano również działanie pozalipidowe statyn, jak przeciwzapalne, przeciwresorpcyjne, antyoksydacyjne i przeciwzakrzepowe. Nie wszystkie mechanizmy oraz ich skutki są dostatecznie poznane.

Tab. 1. Rodzaje statyn

Działanie przeciwmiażdżycowe statyn w chorobach zapalnych

tkanki łącznej

Zasadniczym wskazaniem do stosowania statyn jest zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL, co prowadzi do rozwoju miażdżycy. Dane epidemiologiczne wskazują, że w układowych chorobach tkanki łącznej mamy do czynienia z przedwczesnym, szybko postępującym rozwojem miażdżycy i występowaniem jej powikłań, zwłaszcza incydentów sercowo-naczyniowych. Liczne dane wskazują, że dzieje się tak w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), a zwłaszcza w toczniu układowym. U znacznej części pacjentów właśnie te powikłania są przyczyną zwiększonej umieralności lub niepełnosprawności. Wyniki badań epidemiologicznych pokazują, że ryzyko wystąpienia zawału serca u kobiet chorych na toczeń układowy przewyższa ryzyko populacyjne pięciokrotnie.  Dominuje pogląd, że rozwój procesu miażdżycowego związany jest z przewlekłym procesem zapalnym występującym w chorobach układowych.

Istnieją liczne podobieństwa w patomechanizmie rozwoju zmian miażdżycowych i zmian w RZS. W obu procesach mamy do czynienia z podobnym profilem cytokin zapalnych – TNFα, IL-6, ponadto zwiększonym stężeniem CRP, metaloproteinaz, cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka i aktywacją komórek T. W toczniu układowym występuje także zapalenie naczyń (vasculitis), obecne są przeciwciała antyfosfolipidowe, przeciwciała skierowane przeciwko komórkom śródbłonka, dochodzi do aktywacji dopełniacza i odkładania się kompleksów immunologicznych w ścianie naczyń.

Przeciwmiażdżycowe działanie satyny polega na:

• ochronnym działaniu na śródbłonek,
• działaniu przeciwzakrzepowym,
• działaniu antyoksydacyjnym.

Statyny umożliwiają osiągnięcie klinicznie istotnego celu prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych, a mianowicie stabilizacji blaszki miażdżycowej. Rezultat ten osiąga się poprzez wygaszanie procesu zapalnego, działanie antyzakrzepowe, antyoksydacyjne i protekcję śródbłonka naczyniowego. Stabilizacja blaszki miażdżycowej została dobitnie potwierdzona w badaniach z zastosowaniem metod angiograficznych, np. MAAS, REGRESS i TARA. W tym ostatnim badaniu (TARA – Trial of Atrovastatin In Rheumatoid Arthritis), prowadzonym tylko przez 6 miesięcy, przekonująco wykazano, że  atorwastatyna działała przeciwzapalnie, zmniejsza natężenie zapalenia błony maziowej, poprawia profil lipidowy osocza oraz hamuje aktywność mediatorów zapalnych uczestniczących w procesie miażdżycowym.

Działanie przeciwzapalne

Istotą chorób reumatycznych jest przewlekły proces zapalny. W reumatoidalnej błonie maziowej stawów stwierdza się duże ilości prozapalnych cytokin, jak TNFα, IL-1, IL-6 i innych, które uwalniane są do krwioobiegu i podtrzymują stan zapalny. Głównym celem kompleksowego leczenia układowych chorób tkanki łącznej jest wygaszanie procesu zapalnego. Przeprowadzone badania z zastosowaniem różnych statyn wykazały indukcję apoptozy synowiocytów, zmniejszenie syntezy cytokin prozapalnych, zmniejszenie stężenia CRP, a także hamowanie reakcji zapalnej monocytów za pośrednictwem czynników transkrypcyjnych. Nie wszystkie statyny miały podobne działanie przeciwzapalne. Wykazywały je statyny lipofilne (np. fluwastatyna), w zdecydowanie mniejszym stopniu natomiast hydrofilne (np. prawastatyna). Wynika to z gorszej penetracji statyn hydrofilnych (prawastatyna, fluwastatyna) do komórek wątrobowych, śródbłonka naczyniowego i przez barierę krew-mózg. Natomiast statyny lipofilne (simwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna) lepiej przenikają do tkanek i wykazują większe działanie plejotropowe, np. w ścianie komórkowej, ale w związku z tym powodują częstsze występowanie działań niepożądanych.

Działanie immunomodulacyjne

Badania in vitro wskazują na możliwości działania immunomodulującego statyn w chorobach tkanki łącznej, zwłaszcza w RZS. Statyny hamują indukowaną przez interferon gamma ekspresję antygenów układu zgodności tkankowej klasy II na powierzchni makrofagów oraz hamują cząsteczki CD40, CD86 i CD8 na powierzchni komórek prezentujących antygen. Zmniejszają produkcję cytokin wydzielanych przez Th1 (IL-2, TNFα, interferon γ), pobudzają produkcję cytokin antyzapalnych przez Th2 ( IL-4, IL-5, IL-10). Hamują również adhezję i kostymulację leukocytów. Obserwacje te nie mają jednak przekonującego potwierdzenia w badaniach klinicznych in vivo.

Zupełnie inny mechanizm może wystąpić w toczniu układowym. Noel i współpracownicy w 2004 roku opisali 28 przypadków wystąpienia chorób z autoagresji podczas stosowania statyn. Były to schorzenia przypominające toczeń układowy, toczeń skórny i zapalenie skórno-mięśniowe. U wielu z badanych osób stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwjądrowych. Świadczy to o silnym immunomodulującym działaniu statyn. Inni badacze również obserwowali występowanie objawów toczniopodobnych u chorych stosujących statyny. Zazwyczaj były one łagodne i ustępowały po odstawieniu statyn. Większość ekspertów uważa, że ich stosowanie w toczniu jest bezpieczne, a potencjalne korzyści z leczenia znacznie przewyższają ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

Efekty działania statyn:

• zmniejszanie syntezy cholesterolu
• przeciwzapalne
• Immunomodulujące (?)
• antyresorpcyjne (?)
• przeciwzakrzepowe (?)
• antyoksydacyjne (?)

Metabolizm kostny

Modele doświadczalne wskazują na podobny mechanizm działania statyn i bifosfonianów. Obydwie grupy substancji hamują nieswoiście przemiany do pirofosforanu farnezylu. W badaniach wykazano wpływ statyn na metabolizm kostny poprzez hamowanie resorpcji tkanki kostnej, a nawet nasilenie kościotworzenia. Wpływ na metabolizm kostny mają głównie statyny lipofilne.

Badania z udziałem ludzi dają niejednoznaczne rezultaty. W części z nich stwierdzono zmniejszenie ryzyka złamań, a w innych nie wykazano korzystnego wpływu statyn na ten parametr. Pewnym ograniczeniem w interpretacji niektórych badań może być fakt, że oceniana była populacja mężczyzn (małe ryzyko złamań); pojawiły się także trudności z rozróżnieniem złamania osteoporotycznego i urazowego.

Chan i wsp. wykazali korzystny efekt działania statyn w populacji kobiet po menopauzie –po 4 latach obserwacji stwierdzono zwiększenie gęstości mineralnej masy kostnej. W innym badaniu dowiedziono zmniejszenia ryzyka złamań o około 50% w grupie zażywającej statyny, a odsetek ten zwiększał się proporcjonalnie do czasu trwania terapii. W badaniach obserwacyjnych prowadzonych przez Bauera i Hatzigeorgiou (niezależnie od siebie) stwierdzono zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamania spowodowanego osteoporozą oraz wzrost gęstości masy kostnej w szyjce kości udowej.

Zastosowanie statyn w chorobach reumatologicznych (w trakcie badań):

• reumatoidalne zapalenie stawów
• toczeń układowy
• choroba Sjögrena
• twardzina układowa
• osteoporoza
• dna moczanowa

Statyny w dnie moczanowej

U pacjentów z dną moczanową występuje zazwyczaj zespół metaboliczny, obejmujący otyłość, nietolerancję glukozy, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, istnieje też ryzyko rozwoju przedwczesnej miażdżycy. Z tego powodu u większości chorych wskazane jest stosowanie statyn. Pojawiają się również doniesienia o działaniu zmniejszającym stężenie kwasu moczowego pod wpływem statyn, ale wiadomo również o ciężkich działaniach niepożądanych wzajemnej interakcji statyn i kolchicyny.

Podsumowanie

Statyny nie znalazły jeszcze miejsca w standardowym postępowaniu u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej lub osteoporozą. Wskazania do ich stosowania są takie same jak w populacji ogólnej, tzn. współistniejąca hipercholesterolemia i/lub inne czynniki ryzyka wystąpienia schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Wydaje się, że najlepszymi statynami do zastosowania u chorych ze schorzeniami reumatycznymi są simwastatyna i atorwastatyna.

Dla oceny przydatności statyn w leczeniu zapalnych chorób tkanki łącznej należy przeprowadzić wieloletnie badania obserwacyjne, które wskażą rzeczywiste korzyści kliniczne (jak zmniejszenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych), określą optymalne dawkowanie oraz czynniki zmniejszające ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Długotrwale prowadzone badania pozwolą również odpowiedzieć na pytanie, czy statyny wpływają na postęp zmian stawowych i narządowych, a tym samym czy mają właściwości leków modyfikujących przebieg choroby.

„Przegląd Reumatologiczny” 2008, nr 3-4 (21-22), s. 3-4