Adalimumab w RZS

Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą zapalną prowadzącą do postępującej destrukcji stawów, a w konsekwencji do niepełnosprawności chorych. Stosowana obecnie farmakoterapia obejmuje, poza niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i glikokortykosteroidmi, leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD-y), leki biologiczne i cytostatyki. Leki modyfikujące przebieg choroby, do których należy m.in. metotreksat, są wciąż lekami pierwszego rzutu, lecz biorąc pod uwagę liczbę pacjentów, u których nie są one skuteczne w osiąganiu bądź utrzymaniu remisji, coraz większą rolę zyskują leki biologiczne. Niestety, również one nie gwarantują remisji wszystkim chorym. Dlatego tak ważne jest pytanie o postępowanie u chorych, u których nie osiągnięto remisji za pomocą leków biologicznych. Czy istnieje szansa na zahamowanie u nich postępu choroby innym lekiem biologicznym? Na to pytanie postaram się odpowiedzieć w poniższym artykule, skupiając się szczególnie na kwestii skuteczności adalimumabu u chorych po niepowodzeniach leczenia biologicznego.

I. RZS – definicja i epidemiologia

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu autoimmunologicznym, należącą do grupy układowych chorób tkanki łącznej, która charakteryzuje się głównie nieswoistym zapaleniem symetrycznych stawów, a także zmianami pozastawowymi i powikłaniami narządowymi. Pomimo stosowanego leczenia choroba ma charakter przewlekły, z okresami zaostrzeń i remisji. Prowadzi do postępującej destrukcji stawów, a w konsekwencji do ich deformacji i niepełnosprawności, a także może być przyczyną przedwczesnej śmierci. Szacuje się, że spośród osób czynnych zawodowo w chwili zachorowania na RZS po 10 latach zdolność do pracy utraci 35–50% chorych, a po 20 latach – 50–75%. Chorzy na RZS w porównaniu z populacją ogólną są obarczeni dwukrotnie większym ryzykiem zgonu.

RZS może wystąpić w każdym wieku, lecz największa zachorowalność przypada na 4. i 5. dekadę życia. Częściej chorują kobiety niż mężczyźni, a przewaga płci żeńskiej nad męską w zależności od populacji wynosi od 2:1 do 4:1. Częstość zachorowania na RZS w populacji europejskiej i północnoamerykańskiej waha się od 0,5% do 2%. Szacuje się, że w Polsce na reumatoidalne zapalenie stawów choruje około 1% populacji, co oznacza, że choroba ta jest przyczyną niepełnosprawności około 400 tys. osób i świadczy o jej znaczeniu społecznym.

II. Objawy kliniczne

Początek choroby jest zwykle powolny i niecharakterystyczny. Objawy ogólne mogą na kilka tygodni lub miesięcy wyprzedzać objawy stawowe i obserwuje się je u około 70% chorych. Do objawów ogólnych zgłaszanych przez chorych na RZS należą: stany podgorączkowe, uogólnione bóle stawowo-mięśniowe, parestezje, utrata łaknienia i spadek masy ciała. Choroba ma zazwyczaj od początku charakter wielostawowy, ale może zaczynać się zapaleniem jednego lub kilku stawów.

Zapalenie stawów w przebiegu RZS jest zazwyczaj symetryczne, a pierwotnym umiejscowieniem dolegliwości są przeważnie stawy nadgarstkowe i drobne stawy rąk. Zapalenie stawów objawia się bólem, obrzękiem stawów wywołanym wysiękiem lub przerostem maziówki, ociepleniem zajętych okolic oraz sztywnością poranną. W zakresie układu ruchu proces zapalny może obejmować także ścięgna i pochewki ścięgniste zlokalizowane w bezpośrednim sąsiedztwie zajętych stawów. W dość krótkim czasie od wystąpienia pierwszych objawów u chorych na RZS obserwuje się zaniki mięśniowe, które początkowo dotyczą mięśni międzykostnych rąk. U 10–20% chorych w badaniu fizykalnym stwierdza się podskórne guzki reumatoidalne, pojawiające się głównie w miejscach narażonych na ucisk.

W przebiegu RZS zmianom stawowym mogą towarzyszyć różnorakie zmiany narządowe, m.in. w zakresie skóry, narządu wzroku, układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i płuc.

Rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów opiera się na kryteriach klasyfikacyjnych (klinicznych, immunologicznych i radiologicznych) opracowanych przez American College of Rheumatology (ACR) i zrewidowanych w 1987 r. (tab. 1).

III. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów

Poszerzająca się wiedza na temat etiopatogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów oraz mechanizmów odpowiedzialnych za nieprawidłową odpowiedź immunologiczną w przebiegu tej choroby jest przyczyną obserwowanej na przestrzeni lat ewolucji terapeutycznej oraz pozwala na wprowadzanie nowych leków niosących nadzieję chorym na RZS. Ze względu na wciąż zbyt małą wiedzę na temat przyczyn RZS wszystkie dostępne leki mają działanie objawowe i nie usuwają źródła choroby, jednak są one coraz bardziej skuteczne w hamowaniu destrukcji zmienionych zapalnie stawów. Leki aktualnie stosowane w terapii RZS możemy podzielić na:

leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD – disease modyfying antirheumatic drugs),
leki biologiczne,
cytostatyki,
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ),
glikokortykosteroidy,
leki przeciwbólowe.

Celem leczenia chorych na RZS jest zmiana naturalnego postępu choroby (tzn. jego spowolnienie lub całkowite zahamowanie) oraz zahamowanie postępu destrukcji stawowej, a dzięki temu poprawa funkcji narządu ruchu oraz poprawa jakości życia chorych. Uważa się, że leczenie powinno zostać rozpoczęte we wczesnej fazie choroby, aby mogło zapobiegać rozwojowi jej późnych konsekwencji.

IV. Leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD)

Są podstawowymi lekami w terapii RZS i powinny zostać włączone do leczenia jak najszybciej, jako leki pierwszego rzutu, nie później niż 3 miesiące od ustalenia rozpoznania. Do tej grupy zaliczamy: metotreksat, sulfasalazynę, leflunomid, cyklosporynę, chlorochinę/hydroksychlorochinę, azatioprynę, sole złota i D-penicylaminę.

Metotreksat (MTX) jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu RZS i zazwyczaj stosowany jest w dawce 10–25 mg tygodniowo z towarzyszącą suplementacją kwasu foliowego w dawce 5–15 mg tygodniowo w zależności od dawki metotreksatu. MTX może być stosowany doustnie, a w razie wystąpienia nietolerancji pokarmowej także parenteralnie: domięśniowo lub podskórnie. Jest on najlepiej przebadanym lekiem modyfikującym przebieg choroby i może być podawany zarówno w monoterapii, jak i w terapii kombinowanej w połączeniu z innymi lekami z tej grupy oraz lekami biologicznymi. Zalecane i niezalecane schematy terapii skojarzonej z zastosowaniem MTX przedstawiono w tabeli 2.

MTX zmniejsza objawy kliniczne i opóźnia postęp zmian radiologicznych. Średni czas uzyskania odpowiedzi na leczenie wynosi 6 tygodni. Przeciwwskazaniami do jego stosowania są: ciąża i okres laktacji, choroby wątroby, uszkodzenie nerek, choroby płuc, nadużywanie alkoholu. Do najczęstszych działań niepożądanych należy podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych. Rzadko obserwuje się hiperergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (suchy kaszel, typowy obraz radiologiczny), jednak niewystarczająco wczesne rozpoznanie tego powikłania może prowadzić do nieodwracalnego zwłóknienia płuc z następczą niewydolnością prawokomorową serca.

Sulfasalazyna jest lekiem stosowanym w leczeniu zapaleń stawów oraz nieswoistych zapaleń jelit. Zazwyczaj podawana jest w dawce 2 g dziennie, a na odpowiedź terapeutyczną oczekuje się około 3 miesięcy. Opóźnia ona postęp zamian radiologicznych, nie zapobiegając ich powstawaniu. Głównymi przeciwwskazaniami do stosowania sulfasalazyny są: nadwrażliwość na sulfonamidy i salicylany, porfiria, ciąża i laktacja, upośledzenie czynności wątroby, nerek i układu krwiotwórczego.

Leflunomid może być stosowany w monoterapii zamiast metotreksatu, szczególnie u pacjentów z chorobami płuc. Lek podaje się początkowo w dawce wysycającej 100 mg dziennie przez 2–3 dni, a następnie w dawce 10–20 mg dziennie. Średni czas odpowiedzi na leczenie to 1–3 miesiące. Przeciwwskazaniami do stosowania leflunomidu są ciąża, laktacja, choroby wątroby i nerek.

Cyklosporyna w leczeniu RZS stosowana jest w dawce 2–3 mg/kg m.c./dobę, a czas od rozpoczęcia leczenia do uzyskania pełnego efektu terapeutycznego wynosi około 3 miesięcy. Przeciwwskazaniami do stosowania cyklosporyny są ciąża, laktacja, oporne nadciśnienie tętnicze i upośledzenie funkcji nerek.

Chlorochina podawana jest w dawce 290 mg dziennie, a okres oczekiwania na odpowiedź terapeutyczną jest długi i wynosi około 6 miesięcy. Stosowana jest głównie u chorych z łagodną postacią RZS lub w terapii skojarzonej z innymi lekami. Do częstych działań niepożądanych należą zaburzenia ostrości wzroku, wynikające z odkładaniem się złogów leku w rogówce lub siatkówce, i w związku z tym konieczna jest regularna kontrola okulistyczna co 3 miesiące.

Sole złota, które w przeszłości odgrywały istotną rolę w leczeniu RZS, są dziś stosowane coraz rzadziej z uwagi na związane z nimi częste reakcje toksyczno-alergiczne.

D-penicylamina z uwagi na liczne działania niepożądane została w ostatnich latach zastąpiona innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby.

V. Leki biologiczne

Można je podzielić na dwie grupy: leki antycytrulinowe oraz leki wpływające na przekazywanie sygnałów międzykomórkowych. Do leków pierwszej grupy należą: blokery TNF-α, antagonista receptora dla IL-1 (anakinra), przeciwciała przeciw IL-5 i przeciw IL-15. W Polsce zarejestrowane w leczeniu RZS są leki blokujące aktywność TNF-α, do których zaliczamy: infliksymab (chimeryzowane mysio-ludzkie monoklonalne przeciwciało anty-TNF-α), etanercept (rozpuszczalny receptor TNF-α_Fc białko fuzyjne) oraz adalimumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-TNF-α). W skojarzeniu z MTX hamują one postęp zmian radiologicznych, co stanowi postęp w stosunku do leczenia lekami modyfikującymi. Odpowiedź na leczenie pojawia się zazwyczaj po około 2 tygodniach.

Leki antycytokinowe zalecane są w terapii u chorych z aktywną postacią RZS, oporną na leczenie lekami modyfikującymi, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Ze względu na kluczowa rolę, jaką TNF-α odgrywa w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej, przy stosowaniu w terapii blokerów TNF-α należy liczyć się ze wzrostem ryzyka wystąpienia ciężkich infekcji. W celu zapobiegania reaktywacji zakażenia prątkiem gruźlicy wskazane jest wykonanie próby tuberkulinowej przed rozpoczęciem leczenia. Poza zakażeniem gruźliczym i innymi czynnymi zakażeniami, przeciwwskazaniami do stosowania blokerów TNF-α są ciąża, choroby demielinizacyjne, toczeń układowy trzewny, ciężka niewydolność krążenia i choroby nowotworowe.

Poza wymienionymi preparatami biologicznymi w fazie zaawansowanych badań klinicznych znajdują się rytuksymab (przeciwciało monoklonalne przeciwko cząsteczkom powierzchniowym limfocytów B – CD20) oraz abatacept (fuzyjne białko hamujące aktywność limfocytów T poprzez blokowanie sygnału kostymulującego CD80/CD86-CD28).

VI. Strategie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów

Zarówno leki modyfikujące przebieg choroby, jak i leki biologiczne podawane są w monoterapii i w terapii kombinowanej. W monoterapii mogą być stosowane wszystkie leki modyfikujące przebieg choroby: złoto parenteralnie, sulfasalazyna, D-penicylamina, chlorochina, hydroksychlorochina, metotreksat i leflunomid, przy czym metotreksat jest najczęściej stosowanym w monoterapii lekiem modyfikującym przebieg choroby.

W terapii kombinowanej reumatoidalnego zapalenia stawów obserwuje się dwa modele postępowania: step-up i step-down. Terapia step-up jest częściej stosowana i polega ona na dołączaniu kolejnych leków u chorych, u których wcześniej stosowane preparaty okazały się nieskuteczne. Zgodnie z zasadami terapii step-up leki biologiczne stosuje się u chorych, u których klasyczne DMARD-y okazały się nieskuteczne. Zwolennicy tej koncepcji uważają, że zapobiega ona niepotrzebnemu stosowaniu agresywnej, bardziej toksycznej terapii u chorych, którzy jej nie wymagają. Przeciwnicy natomiast zwracają uwagę na fakt, że powolne włączanie kolejnych leków wydłuża czas pomiędzy rozpoznaniem choroby a osiągnięciem remisji. Jedno z pierwszych badań nad zastosowaniem terapii kombinowanej w leczeiu chorych na RZS dotyczyło połączenia metotreksat-cyklosporyna i zostało opublikowane w 1995 r.

Terapia step-down polega na włączeniu od samego początku agresywnego leczenia u chorych z aktywną postacią choroby i następczym powolnym redukowaniu dawek oraz liczby podawanych eków. Podejście to jest analogiczne do stosowanego w onkologii, gdzie w początkowej fazie leczenia dąży się do wyindukowania remisji, a następnie stara się ją podtrzymać mniejszymi dawkami leków. Przykładem przemawiającym za skutecznością takiego postępowania są m.in. wyniki badań S.M. Van der Kooij i wsp., przedstawione w trakcie spotkania ACR 2006. Stwierdzili on, że spośród 120 chorych na wczesne reumatoidalne zapalenie stawów, którzy w początkowej fazie leczenia, celem indukcji remisji, otrzymali infliksymab + metotreksat, po 3 latach 53% chorych znajdowało się wciąż w remisji pomimo odstawienia infliksymabu z chwilą osiągnięcia DAS28 <2,4.

VII. Metody oceny skuteczności leków stosowanych w terapii RZS

Porównywanie poszczególnych leków oraz koncepcji terapeutycznych wymagało stworzenia narzędzi służących do oceny skuteczności leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Odpowiedź na zastosowane leczenie jest zazwyczaj oceniana w trzech kategoriach: odpowiedzi klinicznej, radiologicznej oraz funkcjonalnej. Ocena kliniczna opiera się na parametrach próbujących określić aktywność choroby, do których należy m.in. liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, wartości parametrów zapalenia (m.in. OB i CRP) i DAS28. Wszystkie one są bardzo przydatne w monitorowaniu leczenia chorych na RZS, ale w celu porównania wyników różnych badań klinicznych konieczne jest stworzenie narzędzi uniwersalnych, akceptowanych przez wszystkich badaczy. Próbą unifikacji kryteriów skuteczności leczenia są kryteria odpowiedzi opublikowane przez ACR i EULAR.

Destrukcja stawów jest podstawową konsekwencją długotrwałego reumatoidalnego zapalenia stawów, które ostatecznie prowadzi do niepełnosprawności chorych, dlatego niezwykle ważna jest ocena, czy stosowane leczenie może opóźnić bądź całkowicie zahamować postęp uszkodzenia stawów. Najpowszechniej wykorzystywanymi metodami oceny postępu zmian radiologicznych są skale Sharpa i Larsena, uwzględniające obecność nadżerek i zwężenie szpar stawowych w drobnych stawach rąk i nadgarstków.

Do oceny wpływu leczenia na funkcje służy m.in. Stanford Health Assesment Questionnaire (HAQ), w którym chory odpowiada na 20 pytań dotyczących ośmiu podstawowych aspektów codziennego życia.

VIII. Adalimumab w leczeniu RZS

Adalimumab należy do grupy leków biologicznych antycytokinowych i jest on w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-TNF-α klasy IgG1. Adalimumab łączy się specyficznie z TNF-α i w ten sposób uniemożliwia jego oddziaływanie z receptorami p55 i p75 oraz neutralizuje aktywność biologiczną. Adalimumab nie łączy się z limfotoksyną (TNF-β) ani nie wpływa na jej aktywność.

W trakcie pierwszych badań klinicznych adalimumab był podawany w dużych dawkach we wlewach dożylnych, jednak kolejne badania wykazały, że podanie podskórne pozwala na osiągnięcie porównywalnych stężeń w surowicy oraz porównywalnej skuteczności i profilu bezpieczeństwa. Obecnie w leczeniu RZS zalecane jest podawanie adalimumabu podskórnie w dawce 40 mg co dwa tygodnie. Stwierdzono, że chorzy otrzymujący adalimumab w monoterapii mogą odnieść większe korzyści, jeżeli lek będzie podawany w odstępach tygodniowych. Adalimumab w leczeniu RZS może być stosowany zarówno w terapii kombinowanej z lekami modyfikującymi przebieg choroby, jak i w monoterapii.

Przeprowadzono kilka randomizowanych, podwójnie ślepych prób klinicznych z placebo, oceniających skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję terapii adalimumabem u chorych na reumatoidalne zapalenia stawów, u których stwierdzono nieskuteczność klasycznych DMARD-ów. Podstawowymi randomizowanymi badaniami wieloośrodkowymi były badania: STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis), ARMADA (Anti-TNFα Research Study Programme of thr Monoclonal Antibody Adalimumab in Rheumatoid Arthritis), DEO11 i DEO19. Badania te objęły dorosłych chorych z długo trwającym aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy byli w przeszłości leczeni lekami modyfikującymi (tylko do badania STAR zostali włączeni również chorzy, którzy nie otrzymywali w przeszłości DMARD-ów). Odsetek chorych, którzy osiągnęli ACR 20, był w grupach leczonych adalimumabem istotnie wyższy niż w grupach kontrolnych otrzymujących placebo. Ponadto w badaniu DEO19 wykazano, że adalimumab hamuje postęp zmian radiologicznych. Również w grupie chorych z wczesnym aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazano skuteczność adalimumabu oraz wyższość terapii kombinowanej adalimumab+metotreksat nad metotreksatem i adalimumabem w monoterapii.

IX. Adalimumab po niepowodzeniu innych leków biologicznych

Ponieważ wiadomo, że wszystkie trzy dostępne blokery TNF-α, oparte na tych samych podstawach patofizjologicznych, charakteryzują się podobną skutecznością i bezpieczeństwem stosowania, pojawia się pytanie o zasadność zamiany jednego leku biologicznego na drugi w przypadku braku skuteczności lub nietolerancji.

Pierwsze badania nad zamianą jednego nieskutecznego leku biologicznego na drugi dotyczyły etanerceptu i infliksymabu. R van Vollernhoven i wsp. opisali grupę 31 pacjentów, u których z powodu nieskuteczności lub działań niepożądanych zmieniono jeden lek biologiczny na drugi. 18 z opisanych chorych otrzymywało początkowo etanercept, który odstawiono u 14 chorych z powodu nieskuteczności, u 2 z powodu działań niepożądanych pod postacią infekcji, a w przypadku 2 chorych powód przerwania leczenia etanerceptem nie był znany. Wszyscy otrzymali infliksymab, który pozwolił na osiągnięcie remisji. Druga z opisanych grup chorych objęła 13 osób leczonych początkowo infliksymabem, który u 11 pacjentów odstawiono z powodu działań niepożądanych, a w przypadku 2 chorych nie ustalono powodu przerwania leczenia. Wszyscy ci chorzy otrzymali etanercept, który pozwolił na uzyskanie remisji bez nawrotu działań niepożądanych. Opisane wyniki wskazywały na potencjalne korzyści terapeutyczne wynikające ze zmiany jednego leku biologicznego na drugi w przypadku nieskuteczności pierwszego środka lub wystąpienia działań niepożądanych uniemożliwiających kontynuację terapii.

Skuteczność adalimumabu u chorych otrzymujących w przeszłości m.in. leki biologiczne oceniano w badaniu ReAct. Po 12 tygodniach leczenia adalimumabem porównano grupę chorych, którzy otrzymywali w przeszłości etanercept i/lub infliksymab, z grupą leczoną w przeszłości tylko klasycznymi DMARD-ami. Z 6610 chorych włączonych do badania 819 otrzymywało w przeszłości leczenie biologiczne średnio przez 10 miesięcy. Przyczynami przerwania terapii etanerceptem i/lub infliksymabem były: brak odpowiedzi na leczenia (171 chorych), utrata skuteczności leczenia (260 chorych) i nietolerancja (160 chorych). 61% chorych otrzymujących w przeszłości leczenie biologiczne osiągnęło poprawę ACR20, a33% – ACR 50. Wyniki te były zbliżone do grupy nieleczonej w przeszłości lekami biologicznymi (ACR 20 – 70%, ACR 50 – 41%).

Dobrą odpowiedź na leczenie adalimumabem u chorych na RZS otrzymujących w przeszłości infliksymab lub etanercept opisali również M.C. Wick i wsp. Na podstawie rejestru STURE porównali oni 36 chorych, którzy otrzymali adalimumab po niepowodzeniu leczenia infliksymabem (27 chorych) i etanerceptem (9 chorych), z grupą 26 chorych otrzymujących adalimumab jako pierwszy lek biologiczny. Stwierdzili oni, że chorzy, u których przerwano leczenie etanerceptem/infliksymabem z powodu utraty skuteczności leczenia, mogą ponownie osiągnąć poprawę po rozpoczęciu leczenia adalimumabem. Podobne wyniki opisali A.N. Bennett i wsp, którzy swoim badaniem objęli 70 chorych na RZS, z których 26 otrzymywało w przeszłości 29 leków biologicznych (23 infliksymab, 5 etanercept i 1 anakinrę). Przyczynami odstąpienia od wcześniejszej terapii biologicznej były: w 45% przypadków utrata skuteczności infliksymabu (13 chorych), w 27% pierwotny brak skuteczności (8 chorych) oraz w 21% działania niepożądane (6 chorych). W 2 pozostałych przypadkach przyczyną zmiany leku biologicznego na adalimumab były brak dostępności dotychczasowego preparatu (etanerceptu) oraz prośba chorego o zmianę sposobu podawania leku z dożylnej (infliksymab) na podskórną. U 65% badanych stwierdzono odpowiedź na leczenie adalimumabem, z czego u 8% osiągnięto remisję. Skuteczność adalimumabu u chorych leczonych w przeszłości infliksymabem opisali także S.N. Nikas i wsp. W przedstawionym przez nich badaniu 75% chorych leczonych w przeszłości infliksymabem (18 z 24) w porównaniu z 76% chorych nieotrzymujących w przeszłości leków biologicznych (19 z 25) uzyskała poprawę ACR 20.

O skuteczności drugiego leku biologicznego świadczą wyniki uzyskane na podstawie hiszpańskiego i brytyjskiego rejestru chorych leczonych biologicznie. Autorzy obu opracowań zwracają uwagę na fakt, że nieskuteczność leczenia jednym lekiem biologicznym nie wyklucza skuteczności innego preparatu. Należy jednak pamiętać, że w przypadku nieskuteczności dwóch leków biologicznych o różnych mechanizmach działania (rozpuszczalnego receptora dla TNF-α i przeciwciała monoklonalnego anty-TNF-α) trzeci antagonista TNF-α będzie najprawdopodobniej również nieskuteczny.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 2/2007 (13), s. 1-2.