Dr hab. n. med. Jolanta PARADA-TURSKA

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej UM w Lublinie

Aminokwasy pobudzające

w chorobach reumatycznych

Leki wpływające na układ glutaminianergiczny mogą znaleźć zastosowanie w reumatologii.

Aminokwasy pobudzające są podstawowymi neuroprzekaźnikami pobudzającymi w ośrodkowym układzie nerwowym, ale odgrywają również istotną rolę w tkankach obwodowych. Obecność receptorów dla aminokwasów pobudzających wykazano m.in. w różnych strukturach stawowych.

Aminokwasy pobudzające w ośrodkowym układzie nerwowym

Aminokwasy pobudzające są neuroprzekaźnikami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) o silnym działaniu pobudzającym. Główne aminokwasy pobudzające to kwas glutaminowy i kwas asparaginowy.

Układ aminokwasów pobudzających nazywany jest również układem glutaminianergicznym. Z jednej strony układ ten odpowiada za korzystne fizjologiczne procesy zachodzące w OUN, m.in. odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu neuronów w czasie rozwoju OUN, pełni ważne funkcje w procesach uczenia się, pamięci i zachowania oraz odpowiada za przewodzenie czucia bólu w rdzeniu kręgowym i mózgu. Z drugiej strony, w warunkach jego nadmiernego pobudzenia, aminokwasy te wykazują cytotoksyczny wpływ na neurony, co prowadzi do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, m.in. padaczki, stwardnienia rozsianego, choroby Alzheimera, Parkinsona, jak również chorób psychicznych, m.in. lęku i depresji.

Aminokwasy pobudzające działają przez receptory glutaminianergiczne, wśród których wyróżniamy dwie główne klasy: receptory jonotropowe, związane z kanałami jonowymi dla Ca⁺⁺, Na⁺ i K⁺, oraz receptory metabotropowe, stanowiące białkowe struktury błonowe, sprzężone poprzez białka G z wewnątrzkomórkowymi systemami przekazu sygnałów. W grupie receptorów jonotropowych występują receptory NMDA, receptory AMPA oraz receptory kainowe (KA).

Aminokwasy pobudzające w tkankach obwodowych

Poza OUN receptory glutaminianergiczne zlokalizowane są na komórkach nerwowych układu współczulnego oraz na komórkach narządów obwodowych unerwionych przez pozazwojowe włókna przywspółczulne. Ich obecność wykazano u zwierząt doświadczalnych w różnych odcinkach przewodu pokarmowego, w nerkach, układzie oddechowym, sercowo-naczyniowym, śledzionie, wątrobie, na wszystkich komórkach kości, tj. osteoblastach, osteocytach i osteoklastach, oraz w różnych strukturach stawowych. Ponadto występują one w skórze, mięśniach szkieletowych oraz na komórkach układu krwiotwórczego i immunologicznego, tj. megakariocytach, płytkach krwi, limfocytach i tymocytach. Ich obecność wykazano także w męskich i żeńskich narządach płciowych oraz w gruczołach wewnętrznego wydzielania.

Rola receptorów glutaminianergicznych poza OUN nie jest do końca poznana. Uważa się, że biorą one udział w regulacji kurczliwości mięśni gładkich przewodu pokarmowego i naczyń krwionośnych, sekrecji kwasu solnego w żołądku, kontroli rytmu serca i ciśnienia tętniczego, uwalnianiu reniny, a także regulacji przepływu nerkowego i gospodarki wodno-elektrolitowej. Sugeruje się, że receptory glutaminianergiczne zlokalizowane w nabłonku rozrodczym i komórkach Leydiga mogą mieć wpływ na rozwój jąder, proces spermatogenezy, ruchliwość plemników, natomiast receptory występujące w żeńskim narządzie rodnym mogą regulować owulację, zapłodnienie, implantację komórki jajowej oraz kurczliwość błony mięśniowej macicy. Wykazano, że receptory glutaminianergiczne występujące na osteoblastach i osteoklastach uczestniczą w modulacji procesu kościotworzenia i remodelingu kości, a antagoniści receptorów NMDA wywierają hamujący wpływ na proces różnicowania komórek kościogubnych.

Aminokwasy pobudzające a ból

Układ glutaminianergiczny odgrywa istotną rolę w przewodzeniu bodźców czuciowych, w tym szczególnie bólowych (nocyceptywnych). Wiąże się to z obecnością aminokwasów pobudzających w korzeniach grzbietowych, aksonach nerwów obwodowych oraz z ich uwalnianiem przez włókna nerwowe do rogów tylnych rdzenia kręgowego i pobudzeniem wstępujących rdzeniowo-wzgórzowych dróg czuciowych. Receptory glutaminianergiczne zlokalizowane na neuronach czuciowych, tworzących zwoje rdzeniowe na przebiegu korzeni grzbietowych, zwiększają wrażliwość neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego, co odpowiada za ośrodkową sensytyzację, która przyczynia się do rozwoju nasilonego, przetrwałego bólu.

Aminokwasy pobudzające biorą również udział w obwodowej nocycepcji. Obecnie najpełniej udokumentowane powiązania między aminokwasami pobudzającymi a powstawaniem bólu w obwodowym układzie nerwowym dotyczą zakończeń bólowych w skórze. Obecność receptorów NMDA, AMPA i KA wykazano m.in. na niemielinowych aksonach w połączeniach skórno-naskórkowych oraz na pozazwojowych współczulnych włóknach eferentnych. Ponadto występowanie aminokwasów pobudzających stwierdzono we włóknach nerwów unerwiających stawy.

Układ glutaminianergiczny odgrywa istotną rolę nie tylko w odczuwaniu bólu fizjologicznego, ale również w powstawaniu bólu pochodzenia zapalnego. Pobudzenie receptorów glutaminianergicznych zwiększa aktywność układu współczulnego, a także działanie substancji P, co może nasilać odczuwanie doznań bólowych.

Obok receptorów jonotropowych również metabotropowe receptory glutaminianergiczne modulują procesy bólowe na różnych poziomach układu nerwowego oraz wpływają na obwodową i ośrodkową wrażliwość związaną z przedłużającym się i przewlekłym bólem.

Obecnie do zwalczania bólu najczęściej stosowani są nieselektywni antagoniści NMDA: ketamina i lek przeciwkaszlowy – dekstrometorfan. W przewlekłych zespołach bólu neuropatycznego podanie ketaminy lub dekstrometorfanu wpływa na zmniejszenie doznań bólowych. U pacjentów z fibromialgią ketamina istotnie zmniejsza intensywność odczuwanego bólu.

Sugeruje się, że obwodowo działające substancje modulujące procesy nocyceptywne przez glutaminianergiczne receptory jono-, a przede wszystkim metabotropowe (antagoniści grupy I i agoniści grupy II) mogą stanowić przydatną i użyteczną formę zwalczania określonych postaci bólu, obok niesteroidowych leków przeciwzapalnych i opioidowych leków przeciwbólowych.

Aminokwasy pobudzające a zapalenie stawów

Pobudzenie receptorów glutaminianergicznych zwiększa aktywność układu współczulnego i prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych oraz zwiększenia ich przepuszczalności. Ponadto pod wpływem stymulacji glutaminianergicznej dochodzi do uwalniania przez komórki śródbłonka, neurony i synowiocyty silnego wazodilatatora, jakim jest tlenek azotu. Może to powodować zmiany przepływu naczyniowego, odpowiadające za wystąpienie obrzęku i zaczerwienienia towarzyszącego zapaleniu.

W 2007 roku wykazano występowanie jono- i metabotropowych receptorów glutaminianergicznych w różnych strukturach stawowych zwierząt doświadczalnych, w ludzkiej chrząstce stawowej pochodzącej od pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) kolanowych oraz na fibroblastach błony maziowej pochodzącej od chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). W stawach zmienionych zapalnie stwierdzono istotny wzrost liczby włókien nerwowych zawierających kwas glutaminowy. Wydaje się, że nasilona nocycepcja towarzysząca zapaleniu stawów może być wynikiem m.in. podwyższonej zawartości kwasu glutaminowego w zakończeniach nerwowych, jego zwiększonego uwalniania z neuronów unerwiających obszar zmieniony zapalnie oraz zwiększonego uwalniania histaminy z komórek tucznych w następstwie pobudzenia receptorów NMDA. Źródłem kwasu glutaminowego w miejscu zapalenia mogą być także komórki nabłonkowe, makrofagi napływające do ogniska zapalnego, fibroblasty, komórki Schwanna, a ponadto może on przenikać do ogniska zapalnego z naczyń krwionośnych.

W roku 2000 amerykańscy naukowcy w badaniach przeprowadzonych na pacjentach z różnymi chorobami narządu ruchu, m.in. RZS, ChZS, dną moczanową, pseudodną, zespołem Reitera, łuszczycowym zapaleniem stawów, infekcyjnym zapaleniem stawów i toczniem rumieniowatym układowym, wykazali występowanie w płynie stawowym kwasu glutaminowego i asparaginowego w stężeniach wielokrotnie wyższych niż w płynie stawowym osób, które nie chorowały na schorzenia narządu ruchu. Przypuszcza się, że aminokwasy pobudzające obecne w wysokich stężeniach w płynie stawowym osób z aktywnymi zapaleniami stawów mogą brać udział w patogenezie zapalnych chorób układu ruchu. Istotny wzrost stężenia kwasu glutaminowego i asparaginowego stwierdzono także w mikrodializacie stawu kolanowego szczura, u którego wywołano wczesne zmiany zwyrodnieniowe przez przecięcie więzadła krzyżowego przedniego. Może to przemawiać za uczestniczeniem układu glutaminianergicznego w rozwoju wczesnych zmian zwyrodnieniowych stawów.

Sugeruje się, że pobudzenie receptorów glutaminianergicznych w stawach przez wysokie stężenia kwasu glutaminowego obecnego w zapalnym płynie stawowym może prowadzić do zwiększonego wydzielania prometaloproteinazy-2 (proMMP-2) oraz IL-6 i odpowiadać za progresję procesu reumatoidalnego oraz destrukcję stawową.

W badaniach przeprowadzonych in vivo wykazano, że u pacjentów z klinicznie aktywnym RZS, ChZS i dną moczanową poziomy aminokwasów pobudzających w płynie stawowym istotnie korelują z poziomami określonych chemokin w płynie stawowym, m.in. RANTES i IL-8, oraz z poziomem głównej cytokiny prozapalnej, TNF-α. W eksperymentach wykonanych w warunkach in vitro stwierdzono, że dodanie kwasu glutaminowego do pierwotnych hodowli komórkowych synowiocytów i makrofagów, pochodzących z płynu stawowego chorych na RZS i dnę moczanową, prowadzi do znacznego zwiększenia produkcji TNF-α przez te komórki. Wyniki badań własnych wskazują, że zawartość endogennego antagonisty aminokwasów pobudzających kwasu kynureninowego jest obniżona w płynie stawowym u osób z RZS i seronegatywnymi spondyloartropatiami. 

Antagoniści aminokwasów pobudzających a proliferacja komórek

W roku 1999 dowiedziono, że antagoniści aminokwasów pobudzających, którzy działają na receptory glutaminianergiczne typu NMDA, mają właściwości proapoptotyczne. Wkrótce potem stwierdzono, że substancje te wywierają także działanie przeciwnowotworowe, hamując proliferację wielu różnych linii ludzkich komórek nowotworowych. Ponadto zaobserwowano mniejszą zdolność komórek nowotworowych do migracji i naciekania.

Antagoniści glutaminianergiczni to nowa grupa substancji o wielu właściwościach biologicznych, m.in. działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwproliferacyjnym. Chęć poznania tych właściwości stanowi bodziec do prowadzenia badań eksperymentalnych i klinicznych nad ich zastosowaniem w terapii różnych schorzeń o charakterze rozrostowym.

Ponieważ jedną z charakterystycznych zmian obserwowanych w błonie maziowej stawów chorych na RZS jest masywny rozplem fibroblastów, który odpowiada za procesy uszkadzania struktur stawowych, oraz ponieważ istnieją przesłanki wskazujące na obecność aminokwasów pobudzających i ich receptorów w stawach, można sugerować, że układ glutaminianergiczny odgrywa ważną rolę w patologii chorób reumatycznych, a potencjalne leki wpływające na niego mogą znaleźć zastosowanie w reumatologii.

„Przegląd Reumatologiczny” 2008, nr 2 (20), s. 3-4.