Prof. dr hab. n. med. Janusz E. BADURSKI

Mgr inż. Andrzej DOBREŃKO

Lek. med. Nonna NOWAK

Lek. med. Elżbieta JEZIERNICKA

Dr n. med. Stefan DANILUK

Dr n. med. Jerzy SAMSIUK 

Zespół Badawczy Polskiej Fundacji Osteoporozy (PFO) w Białymstoku 

Diagnostyka ryzyka złamań w osteoporozie

 Badania BOS-2 - polska perspektywa 

Skrótowo i machinalnie stosowane określenie „diagnostyka i leczenie osteoporozy” wymaga w świetle aktualnej wiedzy zdefiniowania, czym dla pacjenta i dla klinicysty jest osteoporoza. Czy posługując się posiadanymi narzędziami diagnostycznymi, jesteśmy w stanie uzyskać wyniki pozwalające nam uzupełniać kolejne definicje osteoporozy i czy to powinno być celem postępowania lekarskiego? Zagrożenie złamaniem kości po stosunkowo niewielkim urazie i związane z tym cierpienia są z jednej strony problemem pacjenta, z drugiej – stanowią istotę choroby, tym samym wskazują na naszą powinność zdiagnozowania ryzyka złamania. Lata po roku 2000 wypełnione były dążeniami do opracowania umożliwiającej to właściwej metody. Spośród wielu cennych inicjatyw FRAX™, sposób oceny indywidualnego, całkowitego ryzyka złamania, promowany przez WHO od 2007 r., z pewnością zdominuje wszystkie inne. Przeprowadzone przez nasz zespół badania służą analizie jego możliwości diagnostycznych.      

Istotą osteoporozy, mającą znaczenie kliniczne, jest obniżona wytrzymałość kości zwiększająca ryzyko jej złamania. Choroba ta jest wynikiem zaburzeń przebudowy kości, jej masy i jakości.

Definicja podająca kryterium densytometryczne rozpoznawania osteoporozy WHO z 1994 r.[1] charakteryzuje klasyczną osteoporozę starczą i odpowiada jej obrazowi, ale nie odróżnia osób z różnym poziomem zagrożenia złamaniem. Przekonaliśmy się o tym m.in. po badaniach epidemiologii złamań osteoporotycznych opublikowanych w Europie [2], Ameryce [3] i Polsce [4, 5, 6]. Uwidoczniły one, że od 55% do 75% wszystkich złamań osteoporotycznych, w tym również złamań biodra, dotknęło kobiety bez „densytometrycznej osteoporozy” (BMD o T-score -2,5). Nasze badanie w regionie Białegostoku BOS-1 [4,5] u 1100 kobiet w wieku pomenopauzalnym, z losowego i reprezentatywnego doboru, wykazały:

• podobne proporcje wieku w każdej dekadzie życia w kohorcie BOS-1 i w całej populacji polskiej kobiet po 50. r.ż., co umożliwia odnoszenie wyników uzyskanych w regionie Białegostoku do całej Polski;
• wg kryteriów densytometrycznych WHO, 42,2% z nich wykazało prawidłowe wartości BMD, 43,0% – osteopenię, 14,8% zaś – osteoporozę;
• wśród 727 kobiet odnotowano 222 złamań osteoporotycznych (30,5%), które dotknęły w 25,7% kobiety z prawidłową masą kostną, w 50,0% z osteopenią i tylko w 24,3% z T-score poniżej -2,5, mierzone metodą DXA w szyjce kości udowej (sz.k.u.);
• średnie T-score sz.k.u. osób ze złamaniami wynosiło -1,6, a bez złamań -0,96.

W skali globalnej liczba złamań osteoporotycznych okazała się znacznie większa niż liczba osób z BMD o T-score - 2,5 i niższym.

Stało się zrozumiałe, że na obniżenie wytrzymałości kości i ich łamliwość wpływają oprócz niskiej masy kostnej inne czynniki. Zidentyfikowano je w wyniku metaanaliz 12 badań epidemiologii złamań, przeprowadzonych u ponad 59 tysięcy kobiet; wyodrębniono w nich szereg czynników niezależnych od spadku BMD i od siebie nawzajem, samowystarczających do zwiększenia ryzyka złamania. Są nimi:

• zaawansowany wiek,
• niska masa kostna,
• niski wskaźnik masy ciała (ang. BMI),
• przebyte złamanie osteoporotyczne po 45. r.ż.,
• złamanie biodra u rodziców,
• przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami,
• reumatoidalne zapalenie stawów,
• nikotynizm i alkoholizm [7, 8, 9].

Moc ich oddziaływania określa współczynnik ryzyka względnego (RW, ang. RR), wskazujący, o ile rośnie ryzyko złamania u osoby nim obciążonej w porównaniu z populacją ogólną. Znajomość zatem ryzyka populacyjnego (RP) w każdym wieku i liczby czy mocy klinicznych, niezależnych czynników ryzyka złamania (KNCzRZ.) oddziałujących na pojedynczą osobę pozwala na wyznaczenie uzasadnionego, wskazanego czy wręcz koniecznego progu interwencji leczniczej.

Zintegrowanie NCzRZ w ocenę 10-letniego, bezwzględnego (całkowitego) prawdopodobieństwa złamania osteoporotycznego (RB-10) stało się nowym celem diagnostycznym w osteoporozie, a zalecanym przez WHO [7], ESCEO i IOF [8] narzędziem jest FRAX™ (WHO Fracture Risk Assessment Tool) (9). „Rozpoznanie/diagnostyka osteoporozy” oznacza zatem „rozpoznanie/diagnostykę ryzyka złamania”, gdyż umożliwia zidentyfikowanie osób, które należy leczyć przy każdej, również prawidłowej masie kostnej.

Jakie są perspektywy korzystania z narzędzia FRAX w powszechnej praktyce w Polsce wobec zaleconego przez WHO algorytmu decyzyjnego [7]?

Algorytm ten polega na wymogu wstępnej klasyfikacji zagrożenia złamaniem osteoporotycznym (tzn. niskoenergetycznym, po nieadekwatnym do skutku małym urazie, np. po upadku z wysokości własnej; precyzyjniejszych kryteriów „złamania osteoporotycznego” nie udało się dotąd opracować) w każdym gabinecie lekarskim na podstawie wywiadu o KNCzRZ i wskaźnika masy ciała (BMI). Temu celowi służy FRAX™BMI. Osoby o niskim ryzyku złamania nie wymagają leczenia. Te o wysokim ryzyku kieruje się do leczenia. Te zaś o pośrednim wymagają przeprowadzenia u nich dodatkowego badania masy kostnej, którego wartość zadecyduje o potrzebie interwencji. Posługujemy się tu sposobem FRAX™BMD.                                 

Aby zbliżyć się do poznania progów ryzyka odgradzających osoby o małym zagrożeniu złamaniem od tych o średnim zagrożeniu i tych o średnim od tych o dużym zagrożeniu, musimy znać średnie zagrożenie złamaniem osteoporotycznym naszej populacji (RP-1) w każdej dekadzie życia oraz zidentyfikować częstotliwość występowania poszczególnych klinicznych, niezależnych czynników ryzyka złamań.

W tym celu przebadaliśmy sposobami FRAX™BMI i FRAX™BMD grupę 1608 kobiet, mieszkanek Podlasia, z przypadkowego, nieselekcjonowanego doboru, w wieku od 40 do 89, o średniej wieku 63,9 lat.

Po określeniu wieku, wagi, wzrostu i obliczeniu BMI (kg/m²) w wywiadzie dotyczącym KNCzRZ odnotowywano:

• przebyte po 40. r.ż., klinicznie ujawnione złamanie niskoenergetyczne, udokumentowane bądź zdjęciami RTG, bądź szpitalną lub ambulatoryjną kartą informacyjną,
• przebyte złamanie biodra u rodziców,
• przewlekłe, dłuższe niż 12-miesięczne doustne przyjmowanie glikokortykosteroidów (kryteria okresu i dawki wahają się w poszczególnych badaniach epidemiologii złamań uwzględnionych w analizie statystycznej przez WHO),
• reumatoidalne zapalenie stawów,
• wieloletnie palenie papierosów,
• alkoholizm w wywiadzie.

Wszystkim uczestniczkom wykonano badanie BMD szyjki i całkowitej b.k.k.u. oraz kręgów L1–L4 metodą DXA aparatem Hologic QDR4500SL.

W każdym indywidualnym przypadku obliczano 10-letnie prawdopodobieństwo osteoporotycznego złamania b.k.k.u., „biodra” (RB-10 „b”) i łącznie we wszystkich głównych lokalizacjach (g.z.o.), tzn. biodra, klinicznych złamań kręgów, złamań Collesa, bliższego końca kości ramiennej (RB-10 „g.z.o.”). Posługiwano się algorytmem FRAX™ (FRAX-WHO Fracture Risk Assessment Tool ze strony internetowej www.shef.ac.uk/FRAX), korzystając z wyników badań epidemiologii złamań osteoporotycznych kobiet w Anglii (9).

Dostępne są również tabele umożliwiające – bez konieczności korzystania z komputera – obliczenie RB-10 „b” i RB-10 „g.z.o.” bez badania BMD, na podstawie jedynie BMI (FRAX™BMI), jak i z uwzględnieniem BMD (FRAX™BMD). Podobny kalkulator jest dostępny na stronie internetowej PFO www.pfo.com.pl.

Winiki i omówienie

Rycina 1. wskazuje na rodzaje i częstotliwość występowania k.n.cz.r.z. (w odsetkach odpowiedzi twierdzących na zadawane pytania) w kohorcie BOS-2. Są nimi głównie: niskie BMI, przebyte złamanie, palenie papierosów i złamania biodra w wywiadzie rodzinnym.

Rycina 2. ukazuje proporcje liczby kobiet ze złamaniami i kobiet bez złamań w różnym wieku. Tych z przebytymi złamaniami osteoporotycznymi w 5. dekadzie życia odnotowano 20%, w 6. dekadzie – 16,8%, w 7. – 29,2%, w 8. – 33,5%, i w 9. – 44,4%. Z całej populacji 1608 kobiet 27% doznało w przeszłości złamania niskoenergetycznego.

Ryciny 3. i 4. uwidaczniają 10-letnie, populacyjne prawdopodobieństwo złamań u kobiet w kohorcie BOS-2 oceniane przez FRAX/BMI bez uwzględnienia masy kostnej i przez FRAX/BMD z uwzględnieniem masy kostnej. RB-10 g.z.o. wzrasta z wiekiem od 4,8% (FRAX/BMI) i 5,2% (FRAX/BMD) w 5. dekadzie życia do 23,9% (FRAX/BMI) i 29,5% (FRAX/BMD) w 9. dekadzie, ze średnią RB-10 całej populacji – 11,0% (FRAX/BMI) i 11.8% (FRAX/BMD).

Odpowiednio RB-10 złamania biodra uwidoczniło wzrastające z wiekiem ryzyko od 0,4% (FRAX/BMI) i 0,5% (FRAX/BMD) w 5. dekadzie życia do 11,4% (FRAX/BMI) i 15,4% (FRAX/BMD) w 9. dekadzie, ze średnią RB-10 całej populacji – 2,8% (FRAX/BMI) i 3,1% (FRAX/BMD).

Rycina 5. ilustruje proporcje pomiędzy kobietami ze złamaniami osteoporotycznymi i bez takich złamań łącznie z wynikami badań BMD u tych samych osób, tak aby można było skonfrontować osteoporozę „densytometryczną” (T-score -2., mierzone w sz.k.u.) z osteoporozą „kliniczną”, tzn. zdefiniowaną przez obecność złamania niskoenergetycznego.

Średnie T-score sz.k.u. -1.4 odnotowano u 82% kobiet bez złamań w wywiadzie, a u 18% z nich – T-score poniżej -2.5, średnio -3.1. Identyczną średnią T-score -3.1 wykazuje 29% kobiet ze złamaniami, 71% z nich zaś legitymizuje się średnią T-score -1,5, podobną jak u kobiet bez złamań. Wśród tych, które doznały złamań, jest tylko 11% więcej osób z „densytometryczną” osteoporozą, natomiast 71% z nich wykazuje masę kości w granicach normy.

W poszukiwaniu sposobu czy czynników dyskryminujących osoby bez złamań od osób ze złamaniami przeprowadzono analizę statystyczną badanych parametrów (tabela). Istotność statystyczna różnic pomiędzy badanymi grupami kobiet uwidoczniła się tylko w wieku 66,4 z vs. 63,1 lat bez złamań i T-score kręgosłupa L1–L4 ( -1,61 z vs. -1,34 bez złamań).

Dyskusja

Liczebność populacji kobiet w wieku pomenopauzalnym w poszczególnych dekadach życia wykazała rozkład normalny w obu badaniach BOS-1 i BOS-2 i podobny dla całej populacji polskiej, ze szczytową reprezentacją w 7. dekadzie, z – w przybliżeniu – symetrycznym opadaniem po obu stronach krzywej Gaussa. Taki kształt ma również krzywa wzrostu i spadku liczby złamań. Odmiennie zachowuje się stale rosnąca od 5. do 9. dekady krzywa ryzyka złamań osteoporotycznych – wszystkich i samej b.k.k.u. – oceniana z BMD i bez BMD. Potwierdza to typowe zjawisko, tak obrazowo przedstawione przez Millera i wsp. (10), w którym częstotliwość złamań rośnie z wiekiem i przy towarzyszącym mu spadku masy kostnej, a bezwzględna liczba złamań, najliczniejsza, jest odzwierciedleniem liczebności populacji i przypada na ±7. dekadę, w której średnia BMD (T-score – 1,5) nie przekracza wartości uważanej za prawidłową. Uzasadnia to potrzebę zmiany praktyki i diagnozowania nie densytometrycznej osteoporozy, tylko klinicznej oceny ryzyka złamania w każdej placówce leczniczej na podstawie wywiadu i wskaźnika masy ciała. Takie też są logika i zalecenia WHO z 2008 r. Takie możliwości daje FRAX™BMI. Natomiast FRAX™BMD w ośrodkach wyposażonych w aparaty DXA precyzuje kwalifikację do leczenia. Porównanie wyników badań przeprowadzonych oboma sposobami wskazuje na ich duże podobieństwo.

Z częstotliwości występowania poszczególnych k.n.cz.r.z. wyłania się obraz kobiet zagrożonych złamaniami uzyskany na podstawie wywiadu chorobowego. Są to najczęściej osoby o niskich wartościach BMI, z przebytym już złamaniem, z wywiadem złamania biodra u rodziców, a więc niejako obciążonych dziedzicznie, palące papierosy, chore na reumatoidalne zapalenie stawów i na końcu przewlekle leczonych steroidami, a w minimalnym odsetku – nadużywające alkoholu. Znajomość tych niezależnych czynników ryzyka złamań i ich kolejności ułatwia intuicyjną identyfikację pacjentów podwyższonej troski. Już od 6. dekady życia wymagają oni diagnostyki RB-10, ajeśli przekraczają znacznie ryzyko populacyjne – stanowią wskazanie do leczenia.

Narzędzie diagnostyki ryzyka złamań, FRAX/BMI i FRAX/BMD, nie pozwala jednak na odróżnienie osób bez złamania od osób ze złamaniem. Samo przebyte złamanie, jako czynnik ryzyka następnego złamania, wywiera podobny wpływ na wysokość RB-10 jak pozostałe, tzw. silne czynniki. W dalszym ciągu więc nie dysponujemy narzędziem dyskryminującym osoby ze złamaniem od tych bez złamań. Również statystycznie znamienne różnice wieku i T-score kręgów L1–L4 nie mają, niestety, mocy dyskryminującej, ich odchylenia standardowe w dużej mierze się pokrywają.

Spośród 1608 kobiet grupy BOS-2 o średniej wieku 64 lata złamań osteoporotycznych doznało 435, czyli 27%, podobnie jak w badaniu BOS-1 o średniej wieku 66 lat, złamania dotknęły 30% kobiet. Gdyby kontynuować praktykę leczenia osteoporozy densytometrycznej, 71% kobiet ze złamaniami osteoporotycznymi nie byłoby wziętych pod uwagę. To silnie motywuje do zmiany szkodliwego odruchu myślenia: z „osteoporoza →BMD” na „osteoporoza → ryzyko złamania”.

Opublikowane ostatnio przez Czerwińskiego i wsp. wyniki badań hospitalizacji chorych po złamaniach b.k.k.u. z terenu całej Polski (11) wskazały na 4,5% życiowe ryzyko złamania b.k.k.u. u kobiet po 50. r.ż., a RP-10 obliczone metodą FRAX ryzyko złamania w tej lokalizacji rosło od 0,2% w 50. r.ż. do 4,3% w 80. r.ż., ryzyko zaś wszystkich głównych złamań (g.z.o.) życiowe – 13%, a RP-10 w 50. r.ż. rzędu 2,4% rośnie w 80. r.ż. do 7,7%. Odmienne populacje badane odmienną metodyką wskazały na duże podobieństwo zagrożenia populacyjnego złamaniami osteoporotycznymi. To umożliwia już prace nad progiem uzasadnionej interwencji leczniczej w Polsce.

Jaki więc jest uzasadniony próg leczenia, czy wspólny dla wszystkich grup wiekowych, wyższy od populacyjnego, a jeśli tak, to o ile? Średnie 10-letnie ryzyko g.z.o. (RP-10) u kobiet w Polsce, wg BOS-2, jest na wysokości 11,0% (FRAX/BMI) – 11,8% (FRAX/BMD), a RP-10 złamania biodra – 2,8% (FRAX/BMI) i 3,1% (FRAX/BMD).

Czy raczej powinien być właściwy dla każdej dekady życia, rosnący od 6,2%–6,8% w 6. dekadzie życia do 23,9%–29,5% w 9. dekadzie życia (RP-10 g.z.o.) i odpowiednio od 0,8%–0,9% do 11,4%–15,4% (RP-10 złamania biodra) wg BOS-2?

Stosując metodykę FRAX, Johnell (12) za ekonomicznie uzasadniony uznawał próg RB-10 g.z.o. powyżej 14%, Amerykanie (13, 14) – RB-10 złamania biodra powyżej 3%, Japończycy zaś (15) RB-10 złamań osteoporotycznych od 5% w 6. do 20% w 9. dekadzie życia. Rozważaliśmy obydwa warianty, ten wg Johnella RB-10 g.z.o. 14% (12) i propozycję własną (16), RB-10 g.z.o. od 5% w 6, 10% w 7., 15% w 8. i 20% w 9. dekadzie życia.

Na obecnym etapie doświadczenia nie jesteśmy w stanie jednoznacznie opowiedzieć się za żadnym z ww. wariantów. Wymaga to analizy ekonomicznej i konsensusu grup eksperckich i podmiotów uczestniczących w finansowaniu świadczeń zdrowotnych. Z lekarskiego punktu widzenia leczenie powyżej opisanego zagrożenia populacyjnego jest w pełni uzasadnione. Przekroczenie przez badanego pacjenta średniego ryzyka populacyjnego ocenianego przez FRAX/BMI w podstawowej opiece zdrowotnej powinno stanowić wskazanie do skierowania go do placówki specjalistycznej, dysponującej densytometrią, która po ponownym obliczeniu RB-10 z zastosowaniem FRAX/BMD sprecyzuje wskazania do leczenia.

EMEA (European Medicines Agency) już od 31 maja 2008 r.warunkuje uzyskanie rejestracji leku ze wskazaniem do „leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem złamania” od przeprowadzenia badań skuteczności leku u kobiet z RB-10 złamania biodra w granicach 5%–7%, RB-10 kręgów 15%–20% i pozakręgowych w granicach 10%–15% (17).

Piśmiennictwo

1.WHO Study Group: Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report 843.Geneva 1994.

2. Burger H., de Laet C.E., van Daele P.L. i wsp.: Risk factors for increase bone loss in an elderly population: the Rotterdam Osteoporosis Study. Am J Epidemiol 2000; 147/9: 871-79.

3. Wainwright S.A. i wsp.: A large proportion of fractures in postmenopausal women occur with baseline bone mineral density T-score-2.5. J Bone Miner Res 2001; 16:S155.

4. Nowak N.A., Badurski J.E., Supronik J. i wsp.: Epidemiologia osteoporozy u kobiet w aglomeracji Białegostoku (BOS), I: Gęstość kości a złamania. Postępy Osteoartrologii 2003;14:1-5.

5. Badurski J.E., Nowak N., Supronik J. i wsp.: Epidemiologia osteoporozy u kobiet w aglomeracji Białegostoku (BOS). II: Analiza czynników ryzyka złamań. Postępy Osteoartrologii 2003; 2/14: 33-40.

6. Badurski J.E., Marcinowska-Suchowierska E., Czerwiński E.: Wskazania do leczenia osób z wysokim ryzykiem złamania kości – logika stanowiska Światowej Organizacji Zdrowia wobec osteoporozy. Reumatologia 2007; 45/5: Supl.

7. Kanis J.A. on behalf of the Word Heath Organization Scientific Group (2007): Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaborating Centre,University of Sheffield,UK. 2007, and at (www.who.int/chp/topics/reumatic/en/index.html)

8. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C., et co. on behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO): European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19/4:399-428.

9.   Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E: FRAX™ and the assessment of fracture probability in men      and women from the UK. Special Position Paper Osteoporos Int 2008; 19/4:385-399,  and at FRAX-WHO Fracture Risk Assessment Tool: http://www.shef.ac.uk/FRAX/

10. Miller P.D., Siris E.S., Barrett-Connor E., et co.: Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fracture. Arch Intern Med 2004; 164/10:1108-1112.

11. Czerwinski E., Kanis J.A., Trybulec B., Johansson H., Borowy P., Osieleniec J.: The incidence and risk of hip fracture in Poland. Osteoporos Int 2008 (w druku).

12. Johnell O.: When is intervention worthwhile in osteoporosis? Fifth Baltic Bone & Cartilage Conference in Naantali, Finland 2005.

13. Tosteson A.N.A., Melton L.J., Dawson-Hughes B., Baim S., Favus M.J., Khosla S., Lindsay R.L.: Cost-effective osteoporosis treatment thresholds: the United States perspective. Osteoporos Int 2008; 19/4: 437-448.

14. Dawson-Hughes B., Tosteson, Melton III L.J., Baim S., Favus M.J., Khosla S., and Lindsay R.L.: Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the USA. Osteoporos Int 2008; 19/4:449-458.

15. Fujiwara S., Nakamura T., Orimo H., Hosoi T., Gorai I., Oden A., Johansson H., Kanis J.A.: Development and application of a Japanese model of the WHO fracture risk assessment tool (FRAX™). Osteoporos Int 2008; 19/4:429-436.

16. Badurski J.E., Dobreńko A., Nowak N.A., Jeziernicka E., Daniluk S.: Bialystok Osteoporosis Study 2: One intervention threshold for all or age-dependent one. A simulate analysis. Osteoporos Int 2007; 18 Suppl. 1.

17. EMEA European Medicines Agency, London, 16 Nov 2006, Doc.Ref.CPMP/EWP/552/95, Rev.2: Guideline on the evaluation of medicinal products in the treatment of primary osteoporosis.

Podziękowanie

Autorzy pragną serdecznie podziękować Prof. J. Kanisowi i Pani Helenie Johansson za nieocenioną pomoc w analizie statystycznej danych BOS-2 sposobem FRAX, zanim został on opublikowany do powszechnego użytku w internecie, oraz za umożliwienie wykorzystania danych epidemiologii złamań osteoporotycznych kobiet w UK.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 1/2009 (25), s. 1-2, 8.