Poznanie procesów molekular- nych odpowiedzialnych za rozwój dny moczanowej oraz procesów prowadzących do wystąpienia na- padów umożliwiło zastosowanie nowych metod terapeutycznych – głównie leczenia biologicznego z udziałem przeciwciał anty-IL-1 w ostrym stanie zapalnym (takich jak anakinra, kanakinumab, rylona- cept). Okazało się, że leczenie anty- cytokinowe pozwoliło na zahamo- wanie procesu zapalnego u chorych, u których nie można było uzyskać pożądanego efektu terapeutycznego z zastosowaniem leków urykosta- tycznych ani urykozurycznych [9].

Okresy dny moczanowej

Dna moczanowa jest chorobą nie- jednorodną symptomatologicznie, a w jej przebiegu mogą występować okresy bezobjawowe, jak i ostre stany zapalne stawów (tab. 1). U podstawy napadów dny leżą właściwości fizy- kochemiczne kwasu moczowego, który nie rozpuszcza się w wodzie i w niefizjologicznych wysokich stęże- niach zaczyna krystalizować, przede wszystkim w tkankach bradytroficz- nych (takich jak stawy śródstopno-pa- liczkowe). Wytrącające się kryształy kwasu moczowego silnie pobudzają komórki zapalne: neutrofile oraz ma- krofagi. Neutrofile otaczają i fagocy- tują kryształy MSU, a jednocześnie uwalniają cytokiny prozapalne. Pod- czas tego procesu neutrofile ulegają uszkodzeniu i uwalniają enzymy lizo- somalne, które również działają pro- zapalnie na tkanki. W konsekwencji klinicznie obserwuje się ostry napad dny moczanowej [7]. 

antygenu przed rozpoczęciem lecze- nia allopurynolem [1, 2].

Stosunkowo nowym lekiem stoso- wanym w przypadku złej tolerancji, działań ubocznych lub nieskuteczno- ści allopurynolu jest febuksostat. Jest on wskazany w niewydolności nerek, nasilonej hiperurykemii i guzkach dnawych. Metabolizuje się w wą- trobie do nieaktywnych glukuroni- dów, w mniejszym stopniu podlega oksydacji do aktywnych metaboli- tów. Może być stosowany również w przewlekłej chorobie nerek (PChN) – w stadium 2. i 3. [2]. Jest skuteczny zwłaszcza u osób z dużą hiperuryke- mią, przekraczającą 10 mg/dl, która często występuje w zespole rozpadu guza nowotworowego. Febuksostat rekomendowany jest zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek oraz przy konieczności przewlekłe- go stosowania cyklosporyny (np. po przeszczepie narządu). W daw- ce 80 mg/dobę jest skuteczniejszy w zmniejszaniu stężenia UA niż al- lopurynol w dawce 300 mg/dobę [1, 2]. Pomimo istniejących wskazań do stosowania tego leku, np. przy braku możliwości terapii allopurynolem, należy podkreślić, że częściej niż allopurynol powoduje on działania uboczne (atak dny moczanowej), a ich wystąpienie częściej staje się przyczyną przerwania terapii (ryc. 4). Ponadto w porównaniu z allo- purynolem nie zmniejsza częstości napadów dny. Dawka 40 mg febuk- sostatu odpowiada dawce 200–300 mg allopurynolu. W momencie roz- poczęcia terapii febuksostat może wywołać napad dny, dlatego w dnie przewlekłej powinien być stosowa- ny w dawce 80 mg 1 raz/dobę wraz z profilaktyką napadów artropatii dnawej (łącznie z kolchicyną poda- waną w małej dawce przez okres 6 miesięcy) [12].

Urykazy (peglotykaza – pegylo- wana urykazą, rasburykaza) zmniej- szają stężenie kwasu moczowego poprzez aktywację przemian kwasu moczowego w dobrze rozpuszczal- ną allantoinę. Są one stosowane w przypadku nietolerancji lub braku skuteczności inhibitorów oksydazy ksantynowej lub w ciężkiej dnie opornej na leczenie (peglotykaza) czy zespole lizy guza (rasburykaza).

Z kolei leki urykozuryczne (mo- czanopędne) zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem i są wskazane zwłaszcza w przypadku małej dobowej eliminacji kwasu moczowego (< 700 mg/dobę). Uła- twiają wydalanie kwasu moczo- wego z moczem. Wysycają układ transportujący kwasy organiczne w kanaliku bliższym, przez co ha- mują zwrotne wchłanianie kwasu moczowego. Podawane w małych dawkach powodują zahamowanie tylko wydzielania kwasu moczo- wego i jego zmniejszone wydalanie, co może prowadzić do napadu dny. U chorych z kamicą moczanową leki urykozuryczne są przeciwwskaza- ne.

W leczeniu dny moczanowej zna- lazły również zastosowanie leki bio- logiczne, rekomendowane zwłaszcza w przypadku braku skuteczności innego leczenia lub przy istnieniu przeciwwskazań do określonej far- makoterapii. Ponieważ dochodzi do zwiększonej aktywacji granulo- cytów obojętnochłonnych i ich gro- madzenia się w jamie stawowej pod wpływem IL-1, podjęto badania doty- czące zastosowania anakinry w na- padach dny moczanowej [9, 14]. Lek ten prowadził do szybkiej poprawy u chorych, u których standardowa terapia była nieefektywna [15]. W ba- daniach klinicznych potwierdzono skuteczność przeciwciał przeciwko

IL-1β w zapobieganiu aktywacji re- ceptora IL-1, uzyskując wygaszenie napadu moczanowej [16].

Należy także podkreślić, że ze względu na możliwość odkładania się złogów moczanu sodu podczas pierwszych miesięcy leczenia ma- jącego na celu obniżenie stężenia kwasu moczowego powinno się stosować leczenie zapobiegające wystąpieniu napadów dny – po- przez włączenie kolchicyny w daw- ce 0,5–1 mg/dobę lub niesteroido- wych leków przeciwzapalnych [12].

Leczenie ostrego ataku dny moczanowej

Leczenie w przypadku ataku dny po- winno być podjęte jak najszybciej – najlepiej od razu lub w ciągu kilku godzin (do 24 godzin) od jego wy- stąpienia (tab. 3). Błędem w sztuce jest przerywanie stosowanego do- tychczas leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego [3, 7].

Lekiem z wyboru w leczeniu ostrego napadu dny jest kolchicyna – alkaloid z zimowitu jesiennego (Colchicum autumnale). Kolchicyna wiąże z dużym powinowactwem białka mikrotubul i upośledza ich funkcję, przez co hamuje wrzecio- no podziałowe i procesy mitozy. W ostrym napadzie wygasza reakcję zapalną neutrofilów i makrofagów; w konsekwencji nie dochodzi do uwalniania cytokin indukujących objawy kliniczne. Kolchicynę po- daje się doustnie w dawce 0,5 mg/ dobę, do dawki maksymalnej 8 mg/ dobę [12].

Podczas ataku dny moczanowej stosuje się również niesteroidowe leki przeciwzapalne, które hamują syntezę prostaglandyn. W przy- 

padku zajęcia jednego lub niewielu stawów można podać glikokortyko- steroidy dostawowo, ale najpierw należy wykluczyć septyczne zapa- lenie stawów. Skuteczne jest rów- nież podanie doustne tych leków – okresowo nawet dużych dawek prednizonu, do 20–30 mg/dobę ze stopniową redukcją dawki. Dawka glikokortykosteroidów powinna być zredukowana do wyjściowej w cią- gu 10–14 dni od chwili ustąpienia napadu. Nagłe odstawienie gliko- kortykosteroidów może powodować „efekt odbicia” (rebound attack) oraz wiele innych działań ubocznych typowych dla tych leków. Należy także podkreślić, że nie ma wystar- czających dowodów potwierdzają- cych skuteczność glikokortykoste- roidów w zapobieganiu kolejnym napadom dny. W ostrym okresie należy unikać podawania leków moczopędnych, które są najczęstszą przyczyną wywołania napadu dny moczanowej u osób starszych [17].

Leczenie chorób współistniejących z dną

Hiperurykemia często współwystę- puje z zespołem metabolicznym, co zazwyczaj wynika z obecności tzw. otyłości trzewnej oraz towarzyszą- cej hiperleptynemii [18]. Ponadto sama hiperinsulinemia oraz insu- linooporność powodują obniżenie klirensu nerkowego kwasu moczo- wego, któremu często towarzyszy upośledzona tolerancja glukozy [19]. Natomiast rozpoznana cukrzy- ca zwykle wiąże się z normalizacją lub zmniejszeniem stężeń kwasu moczowego, ponieważ hiperglike- mia działa urykozurycznie, upośle- dzając reabsorpcję kwasu moczo- wego. Zaburzenia lipidowe takie jak wysokie stężenia cholesterolu we frakcji LDL oraz triglicerydów należą do czynników ryzyka rozwo- ju dny moczanowej, głównie u osób po 50. r.ż. [20].

Zależność hiperurykemii oraz nadciśnienia tętniczego jest wza- jemna. Zarówno podwyższone stę- żenie kwasu moczowego zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia tęt- niczego (co potwierdziły badania Framingham Study) oraz progresji niewydolności nerek, jak i samo nadciśnienie tętnicze jest czynni- kiem odpowiedzialnym za zmniej- szenie klirensu nerkowego kwasu moczowego (co wynika ze zmniej- szenia przesączania kłębuszkowe- go, zwiększonej absorpcji zwrotnej

sodu, przeciwtransportu litowo-so- dowego oraz insulinooporności) [21]. Dodatkowo sama hiperurykemia stanowi czynnik proaterogenny (na- sila agregację płytek oraz zmniejsza syntezę tlenku azotu w obrębie en- dotelium) [18]. W przypadku współ- istniejącego nadciśnienia tętniczego oraz dny moczanowej dobre efekty daje zastosowanie allopurynolu [21].

Podsumowanie

Niestety, leczenie dny moczano- wej jest zwykle niewystarczające. U wielu pacjentów utrzymują się wysokie stężenia kwasu moczowe- go w surowicy, a napady pojawia- ją się często. Co więcej, stosowane małe dawki leków (NLPZ, kolchicyny lub glikokortykosteroidów) prze- dłużają napad. Sama profilaktyka tej choroby polegająca na edukacji chorego (dotyczącej przebiegu cho- roby, możliwości dietoterapii, a tak- że umiejętności podjęcia samemu szybkiego leczenia podczas ataku dny jeszcze przed kontaktem z leka- rzem) budzi wiele zastrzeżeń. Wed- ług nowych wytycznych w zakresie leczenia dny moczanowej należy stosować terapię do uzyskania celu (treat to target). Poznanie mechani- zmów molekularnych umożliwia zastosowanie leków biologicznych w przebiegu tej choroby. Ze wzglę- du na to, że wysokie stężenia kwa- su moczowego obserwuje się także w przypadku zespołu metabolicz- nego oraz chorób nerek, poszukuje się nowych możliwości terapii dny, które nie będą powodowały działań ubocznych czy interakcji z innymi lekami, stosowanymi w chorobach współistniejących. Możliwości wy- korzystania nowych chemiotera- peutyków oraz badania nad nimi budzą duże zainteresowanie nie tyl- ko wśród lekarzy, ale również wśród koncernów farmaceutycznych. 

Piśmiennictwo

1. So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008; 10: R221.

2. Khanna D., Fitzgerald J.D., Khanna P.P. i wsp. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic non­ pharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012; 64: 1431–1446.

3. Khanna D., Khanna P.P., Fitzgerald J.D. i wsp. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management 

   
   

   of gout. Part 2: therapy and anti­ inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64: 1447–1461.

   4. Zhang W., Doherty M., Pascual E. i wsp.

      Eular evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301–1311.

   5. Zhu Y., Pandya B.J., Choi H.K. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007– 2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136– 3141.

   6. Freedman D.S., Williamson D.F., Gunter E.W. i wsp. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. The NHANES I Epidemiologic Follow­Up Study. Am J Epidemiol 1995; 141: 637– 644.

   Sivera F., Andrés M., Carmona L. i wsp.

   Multinational evidence­based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis, doi:10.1136/ annrheumdis-2013-203325.

   Martinon F., Pétrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J. Gout­associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006; 440 (7081): 237–241.

   Schumacher H.R., Evans R.R., Saag K.G. i wsp. Rilonacept (Interleukin­1 Trap) for prevention of gout flares during initiation of uric acid­lowering therapy: Results from a phase III randomized, double­ blinded, placebo­controlled confirmatory efficacy study. Arthritis Care Res 2012; 64: 1462– –1470.

   Nuki G. An appraisal of the 2012 American College of Rheumatology