Dr hab. n. med. Piotr GŁUSZKO

Zakład Reumatologii CM UJ Kraków

Glikokortykosteroidy

i ryzyko złamań kości

Czy możemy im przeciwdziałać?

Daniel H. Solomon wraz ze współpracownikami opublikował w 2002 r. wyniki badań oceniające działania amerykańskich reumatologów z ośrodków uniwersyteckich w zakresie prewencji i leczenia osteoporozy u chorych na RZS otrzymujących przewlekle glikokortykosteroidy (GKS). Okazało się, że tylko u około 23% chorych lekarze wykonali badanie densytometryczne kości, a 42 % osób z tej grupy otrzymało leczenie antyresorpcyjne. Suplementację wapnia i witaminę D przepisano zaledwie co czwartemu pacjentowi. Autorzy opracowania konkludują, że zwłaszcza w grupie mężczyzn oraz u kobiet przed menopauzą nie zastosowano jakiejkolwiek formy prewencji osteoporozy. Wydaje się, że w krajach europejskich lekarze także nie przykładają większej wagi to tego problemu (Hodgins P., Hull R., i wsp).

A jak jest w Polsce? Teoretycznie wszyscy posiadamy wiedzę na temat niepożądanych działań glikokortykosteroidów. Wiemy, że wywierają one negatywny wpływ na metabolizm kostny, ale czy zabezpieczamy naszych chorych? Czy w ogóle możemy mieć jakiś wpływ na redukcję ryzyka złamań u osób, którym przewlekle zapisujemy glikokortykosteroidy?

Niekorzystne działanie GKS na tkankę kostną jest wynikiem zarówno ich negatywnego wpływu na procesy kościotworzenia, głównie poprzez hamowanie dojrzewania i replikacji osteoblastów, jak i, drogą rozmaitych mechanizmów, rozregulowania gospodarki wapniowo-fosforanowej, elektrolitowej oraz równowagi hormonalnej, prowadzące często do wtórnego hipogonadyzmu. Nadmierna utrata wapnia z moczem i zmniejszenie wchłaniania wapnia z jelit powodują wtórną nadczynność przytarczyc (Fitzpatrick L. oraz Nieszporek T. i wsp).

Reasumując, jest to bezpośredni wpływ GKS na komórki kostne, homeostazę wapnia, hormony płciowe oraz zaburzenia ze strony innych narządów, np. mięśni szkieletowych, co łącznie prowadzi do wzrostu ryzyka złamań. Sądzę, że szczegółowy opis wciąż poznawanych mechanizmów działania GKS na metabolizm kostny niewiele pomoże lekarzom praktykom, a zainteresowani znajdą informację w dostępnym piśmiennictwie.

Glikokortykosteroidy (GKS) są lekami powszechnie stosowanymi i to nie tylko przez reumatologów. Wskazania do ich podawania są liczne, a skuteczność terapeutyczna zwykle wysoka. Liczba działań niepożądanych narasta wraz ze wzrostem dawki (van Staa) i czasem stosowania (zwykle za taki okres uważa się >3 miesiące). Osteoporoza, jako jedno z najistotniejszych działań niepożądanych, pojawia się u 30–50% leczonych przewlekle GKS (Kanis J.A oraz Boling E.P.). To ważna informacja. Narażeni są zwłaszcza chorzy z innymi czynnikami ryzyka osteoporozy (starszy wiek, stan po menopauzie itp.), ale w praktyce jedynie w przybliżeniu możemy przewidzieć, u kogo osteoporoza wystąpi, a u kogo nie.

W ocenie grupy van Staa już w przypadku dawki 2,5 mg prednizonu dziennie pojawia się wzrost ryzyka złamań. Dawkowanie powyżej 7,5 mg/dz. zwiększa ryzyko względne (RW) złamania bliższej nasady kości udowej do wskaźnika 2,27, zaś ryzyko złamania kręgów do wartości ok. 5,18. Całkowicie „bezpieczna” dawka prednizonu (lub jego równoważnika) nie została dotychczas określona, albowiem nawet podawane w inhalacjach GKS wywierać mogą negatywny wpływ na metabolizm kostny, choć wzrost ryzyka złamań powiązany z taką formą leczenia nie został potwierdzony (Smith B.J. i wsp.). Ewentualne zmniejszenie ryzyka złamań poprzez podawanie GKS we wlewach dożylnych (zwykle wysokie dawki jednorazowe) nie zostało dotychczas udowodnione (Haugeberg G. i wsp.). Wydaje się także, że aktualnie podawana dawka GKS wpływa w większym stopniu na ryzyko złamań niż dawka kumulacyjna (van Staa T.P.).

Jak już wspomniano, dodatkowe czynniki, a zwłaszcza stan po menopauzie, podeszły wiek, unieruchomienie lub ograniczenie aktywności fizycznej, palenie papierosów, dokonane wcześniej złamanie i inne choroby, np. RZS, mogą sprzyjać wzrostowi ryzyka złamań. W ocenie autorów GREES (The Group for the Respect and Excellence in Scence, Abadie E.C i wsp.) największe znaczenie, wymagające osobnego traktowania, ma stan po transplantacji narządów, natomiast wszystkie inne przypadki osteoporozy posteroidowej można traktować w podobny sposób.

Większość badaczy wskazuje, że najszybsze tempo utraty masy kostnej pojawia się w ciągu pierwszych 6–12 miesięcy terapii GKS i sięgać może po roku do utraty od kilku do kilkunastu procent BMD (gęstość mineralna kości). Osteoporoza dotyczy w pierwszym rzędzie kości gąbczastej, a ryzyko złamań kręgów jest w tych przypadkach najwyższe (Fitzpatrick L. A. i Nieszporek T.). Wzrost ryzyka złamań u osób przewlekle leczonych GKS jest jednak większy, niżby to wynikało z samej wartości BMD lub wskaźników T i Z. Składa się na to zapewne szereg czynników. Najczęściej wskazuje się na fakt, iż GKS stosowane przewlekle mogą wywierać negatywny wpływ na mięśnie szkieletowe (miopatia) (Goldstein M.F i wsp.), dodatkowo obniżając sprawność i prawdopodobnie zwiększając ryzyko upadków. Mogą tu mieć także znaczenie zaburzenia elektrolitowe, glikemia i zapewne inne czynniki.

Wskazówki diagnostyczne

Wywiad i badanie lekarskie są jak w każdym innym przypadku podstawą działań diagnostycznych. Dobrze, jeśli czynności te pomogą w ustaleniu możliwie wszystkich czynników ryzyka złamań (RW) u pacjenta (np. dokonane złamanie bliższej nasady k. udowej u matki, niska podaż wapnia w diecie, palenie papierosów itd.).

Rozpoznawanie dokonanych złamań kostnych przeprowadza się zwykle za pomocą zdjęć rentgenowskich (Sambrook P.N.). Podejrzenie złamań kręgów może nasuwać obniżanie się wzrostu chorego ( >2 cm) w trakcie leczenia GKS.

Wielu autorów (Boling E.P. , Sambrook P.N.) zaleca pomiar BMD techniką DXA (absorpcjometria promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach) przed rozpoczęciem leczenia lub już w czasie jego trwania, a wartości  T-score < -1,5 SD uznaje za wskazujące na istotny wzrost ryzyka złamań. Niektórzy (Devogelaer J.P. i wsp.) już wartość T-sore – 1 SD uznają za próg interwencji terapeutycznej. Miejscem pomiaru jest tu zazwyczaj kręgosłup lędźwiowy. Pomiar BMD techniką DXA jest przydatny nie tylko w ocenie ryzyka złamań, ale powtarzany co 6 –12 miesięcy pozwala na monitorowanie ew. utraty masy kostnej w czasie leczenia GKS, daje także możliwość oceny skuteczności leczenia osteoporozy (Sambrook P.N.), zwłaszcza bisfosfonianami.

Inne techniki, a także pomiar markerów obrotu kostnego w diagnostyce osteoporozy indukowanej GKS nie są obecnie rekomendowane.

Sam wynik pomiaru densytometrycznego nie może być jednak uznany za jedyny wskaźnik decydujący o zastosowaniu farmakoterapii. Jeśli chory ma już dokonane złamanie niskoenergetyczne, czy pozostawimy go bez leczenia, uzależniając decyzję od wykonania densytometrii?

The American Association of Clinical Endocrinologists zaleca w przypadkach osteoporoz wtórnych wykonywanie oznaczeń w surowicy stężenia jonów wapnia, fosforanów, jonów sodu i potasu, kreatyniny, glukozy, podstawowych „enzymów wątrobowych”, stężenia w surowicy hormonów płciowych, 25- hydroksy witaminy D (25- OH D), hormonu tyreotropowego (TSH), dokonania pomiaru utraty wapnia z moczem, stężenia parathormonu w surowicy, pomiar dobowego wydalania kortyzolu z moczem i oczywiście innych, jeśli istnieją ku temu wskazania.

Kogo więc leczyć? Kiedy leczyć?

Coraz powszechniej przyjmuje się, że 20% ryzyko złamania w perspektywie 10-letniej stanowić powinno próg interwencji terapeutycznej. Na to ryzyko bezwzględne składają się różne czynniki (RW), do których należy także przewlekła terapia GKS. Ponieważ ryzyko złamań narasta wraz ze wzrostem dawki prednizonu i czasem jego stosowania, w USA na przykład rekomenduje się podejmowanie działań prewencyjnych, diagnostycznych i ewentualnie terapeutycznych u osób, u których prednizon lub jego równoważnik podawany będzie, lub już jest stosowany, w dawce dziennej >5 mg przez okres >3 miesięcy (ACR Ad Hoc Committee… 2001). Niektóre organizacje, np. Narodowy Instytut Zdrowia USA (NIH 2001), zalecają, by podejmowanie działań prewencyjnych było rozważane indywidualnie już u pacjentów leczonych dawką <5 mg prednizonu. Inni, np. Belgian Bone Club (Devogelaer J.P. i wsp.) lub Sambrook z Australii za dawkę wymagającą podjęcia prewencji lub interwencji terapeutycznej przyjmują 7,5 mg prednizonu dziennie. Podobną dawkę przyjęła też grupa niemiecka (DVO-Guideline), z tym jednak, że za „niebezpieczny” czas podawania prednizonu przyjęto tu czas leczenia >6 miesięcy. Praktycznie wszyscy wskazują na znaczenie współistnienia innych czynników ryzyka, takich jak dokonane złamania, menopauza, niską podaż wapnia, wiek >50 lat, inne choroby itp. (Fitzpatrick L.A.).

Oprócz radiologicznego potwierdzenia dokonanych złamań za próg interwencji terapeutycznej przyjmuje się  głównie w USA i Australii T- score < -1,5 SD lub nawet – 1 SD (ACR).

Obecnie zaczyna jednak pojawiać się pogląd (Wielka Brytania, Kanada) o konieczności wdrażania prewencji farmakologicznej (zazwyczaj podawanie bisfosfonianów) od samego początku leczenia GKS, bez obowiązku wykonania pomiaru DXA, zwłaszcza u osób starszych (>65 r.ż.) lub/i z innymi czynnikami ryzyka osteoporozy. W naszych warunkach problemem jest jednak fakt, że zapis rejestracyjny np. alendronianu mówi o jego zastosowaniu w leczeniu osteoporozy, a podawanie prewencyjne leku u osoby, u której nie stwierdza się jeszcze osteoporozy, może budzić poważne kontrowersje. Poczekajmy więc na dalsze ustalenia.

Powszechnie zwraca się uwagę na konieczność wdrożenia prewencji lub leczenia osteoporozy jak najwcześniej, najlepiej jednocześnie z rozpoczęciem kuracji GKS, zgodnie z zasadą: „Nigdy nie jest zbyt wcześnie lub zbyt późno by leczyć” (Sambrook).

W warunkach polskich można zaproponować:

• Rozważenie działań diagnostycznych i prewencyjnych u osób otrzymujących prednizon (lub jego ekwiwalent ) w dawce ³5 mg/dz. przez okres >3 miesięcy, zwłaszcza jeśli istnieją inne (np. RZS, stan po menopauzie) czynniki ryzyka złamań, które należy określić i – jeśli to możliwe – ograniczać lub eliminować. Można zalecić rutynowy pomiar wzrostu pacjenta na początku i w trakcie leczenia GKS.

• U wszystkich osób, u których jest planowane lub kontynuowane leczenie prednizonem (lub jego ekwiwalentem) w dawce ³7,5 mg/dz. przez okres >3 miesięcy, zaleca się postępowanie prewencyjne i zabezpieczenie podaży wapnia (dieta/suplementacja) w ilości 1000–1500 mg/dz. oraz podawanie witaminy D 800 IU/dz. lub więcej bądź też alfakalcydolu (jeśli istnieją szczególne wskazania). Jeśli to możliwe (bo dostęp do tego badania jest ograniczony), należy dążyć do monitorowania stężenia 25 (OH) witaminy D we krwi pacjentów, starając się, by było ono utrzymywane na górnej granicy normy.

Najlepiej u wszystkich tych chorych, ale w szczególności u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka złamań, przeprowadzać badanie DXA kręgosłupa (lub/i bliższej nasady k. udowej), najkorzystniej przed rozpoczęciem lub w początkowej fazie leczenia GKS. Zalecany jest pomiar wzrostu raz w miesiącu u wszystkich pacjentów.

.

• U osób przewlekle leczonych GKS (lub gdy takie leczenie zaplanowano) z dokonanym złamaniem osteoporotycznym (nawet bez wykonania pomiaru DXA) lub bez złamań, ale wskaźnikiem T-score < -1,5 SD należy wdrożyć kompleksowy (nie tylko farmakologiczny) program leczenia osteoporozy i prewencji upadków.

• U osób już leczonych z powodu osteoporozy indukowanej GKS i u osób otrzymujących dawki > 7,5 mg prednizonu /dz. (lub jego ekwiwalentu) >3 miesięcy dążyć należy do monitorowania zmian BMD badaniem DXA (w zależności od potrzeb i możliwości) co 6–12 miesięcy. Warto przypomnieć, że działanie przeciwzłamaniowe bisfosfonianów (alendronian, rizedronian) udowodniono u osób z niskimi wartościami BMD. Zalecany jest pomiar wzrostu raz w miesiącu.

• W przypadku osteoporozy indukowanej GKS istnieje potrzeba wykonania badań laboratoryjnych: pomiaru stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, stężenia fosfatazy alkalicznej, pomiaru utraty dobowej wapnia z moczem, badania w kierunku hipogonadyzmu, oznaczenia stężenia w surowicy 25 (OH) witaminy D, niekiedy stężenia parathormonu, jonów sodu i potasu, glikemii.

Jak zapobiegać? Czym leczyć?

Ponieważ ryzyko złamań wzrasta wraz z dawką i czasem trwania kuracji GKS (van Staa i wsp.), a przerwanie leczenia GKS u części chorych skutkuje „naprawczym” przyrostem BMD (Devogelaer J.P i wsp.), najlepszym sposobem postępowania jest ograniczanie dawki GKS i czasu trwania leczenia do niezbędnego – określonego skutecznością kliniczną – minimum (Sambrook, Fitzpatrick).

Druga, trudna w praktyce, zasada to skuteczne leczenie choroby podstawowej. Pamiętać należy, że zwłaszcza u młodszych pacjentów osteoporoza posteroidowa może być odwracalna po odstawieniu GKS – czasem warto więc poczekać, monitorując BMD.

EULAR (Europejska Liga Przeciwreumatyczna) podczas Kongresu w Barcelonie w czerwcu 2007 roku ogłosiła rekomendacje dotyczące sposobu prowadzenia przewlekłej kortykoterapii w chorobach reumatycznych, zalecając:

• udzielanie informacji i prowadzenie edukacji chorych w zakresie możliwych działań niepożądanych GKS przed rozpoczęciem leczenia;

• ocenę stopnia aktywności choroby i indywidualnej wrażliwości chorego na działanie GKS w celu określenia dawki, rozłożenia dawkowania w ciągu doby i czasu stosowania sterydów;

• przeprowadzenie przed wdrożeniem leczenia odpowiedniego „screeningu” i ewentualne leczenie (usunięcie) czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniu działań niepożądanych glikokortykosteroidoterapii, leczenie współistniejących chorób, które mogą ulec pogorszeniu po podaniu GKS;

• stosowanie możliwie małych dawek GKS w leczeniu przewlekłym, przerywanie lub odstawienie kuracji – jeśli to tylko możliwe;

• monitorowanie (poszukiwanie) znanych objawów niepożądanych związanych z kuracją GKS;

• profilaktykę osteoporozy w zależności od istniejących czynników ryzyka, pomiar BMD;

• leczenie osłonowe żołądka podczas podawania GKS wraz z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi;

• odpowiednie zabezpieczenie chorych otrzymujących przewlekle GKS w okresie okołooperacyjnym (prewencja niewydolności nadnerczy);

• uwzględnienie ryzyka steroidoterapii w czasie ciąży tak dla zdrowia matki, jak i płodu;

• monitorowanie i ew. ograniczanie (leczenie) opóźnienia wzrostu u dzieci otrzymujących GKS.

Preparaty wapnia i witamina D. Dość powszechnie uważa się, że łączne podawanie wapnia i witaminy D zapobiega utracie masy kostnej i może być zalecane jako wystarczające postępowanie prewencyjne u chorych leczonych dawkami prednizonu ok. 7,5 mg/dz., a także rekomendowane jako terapia dodatkowa podawana wraz z innym lekiem, np. bisfosfonianem u osób leczonych z powodu osteoprozy posteroidowej. Podawanie suplementacji samym wapniem bez witaminy D najprawdopodobniej jest niewystarczające (Boling E.P. i Sambrook P.N), a potencjalnie większa skuteczność aktywnych preparatów witaminy D pozostaje kwestią kontrowersyjną (Sambrook). Niektórzy autorzy (Fitzpatrick L.A.) zalecają monitorowanie stężenia 25-hydroksy witaminy D w surowicy w trakcie leczenia i utrzymywanie go na górnej granicy normy.

Jest zrozumiałe, że suplementacja wapniem jest uzależniona od jego podaży w diecie, stężenia we krwi i kalciurii. Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne – ACR zaleca u wszystkich osób rozpoczynających leczenie lub już leczonych GKS w dawce ³5 mg prednizonu/dz. przez okres >3 miesięcy utrzymanie dobowej podaży wapnia (dieta/suplementacja) w granicach 1000–1500 mg oraz podawanie witaminy D w dawce 800 IU/dz. (obecnie uważa się, że dawki witaminy D powinny być większe, ale wymaga to monitorowania stężenia wapnia i 25(OH) witaminy D we krwi). Jeśli na podstawie pomiaru DXA (T-score < -1 SD) podjęta zostanie decyzja o wdrożeniu leczenia osteoporozy, np. bisfosfonianem, lub też ze względu na hipogonadyzm zastosowana będzie hormonalna terapia zastępcza, suplementacja wapnia i witaminy D powinna być kontynuowana.    

Bisfosfoniany. Są one obecnie najczęściej zalecanymi lekami zarówno w prewencji farmakologicznej, jak i w leczeniu osteoporozy indukowanej GKS. Zaznaczam, że w Polsce prewencja farmakologiczna osteoporozy nie jest postępowaniem uznanym i może budzić kontrowersje, a nawet pociągać za sobą konsekwencje prawne. W badaniach klinicznych wykazywano wzrost BMD u chorych z osteoporozą posteroidową po zastosowaniu większości obecnych na rynku leków tej grupy, takich jak etidronian, alendronian, rizedronian, pamidronian (Sambrook). W świetle dotychczasowych badań wydaje się, że najlepiej w badaniach klinicznych udokumentowana została efektywność alendronianu, który w grupie kobiet po menopauzie leczonych GKS redukował liczbę złamań kręgów (Adachi J.D i wsp.). Podobny efekt przeciwzłamaniowy w zakresie kręgów udało się zaobserwować u osób (także u mężczyzn) leczonych rizedronianem 5 mg/dz.(Reid.M. i wsp.).

W warunkach polskich, uwzględniając wskazania rejestracyjne i koszty, w leczeniu osteoporozy indukowanej GKS u kobiet po menopauzie i u mężczyzn zalecać należy alendronian w dawce 10 mg/dz. lub 70 mg/raz w tygodniu jako lek „pierwszej linii”. Użycie innych bisfosfonianów, także w formie dożylnej (np. ibandronian), rozważać można w szczególnych sytuacjach jako leczenie „drugiego rzutu”. Trudno w chwili obecnej rekomendować także prewencyjne podawanie bisfosfonianu u osób bez rozpoznanej osteoporozy.

U dzieci bisfosfoniany nie są stosowane. Nie powinno się ich także podawać u kobiet w okresie rozrodczym (Boling E.P.) (bisfosfonian zdeponowany w kościach przez wiele lat, w okresie ciąży może być uwalniany do krążenia). Bisfosfoniany podawane są zazwyczaj łącznie z suplementacją wapnia i witaminą D.

Kalcytonina. Kalcytonina podawana w iniekcjach i w aerozolu donosowym (200 j./dz.) zmniejsza utratę masy kostnej w kręgach u osób leczonych GKS. Nie udało się jednak wykazać jej efektu przeciwzłamaniowego u tych chorych.(Abadie E.C. i wsp.). ACR wymienia ją jako lek „drugiego rzutu” w leczeniu osteoporozy indukowanej GKS.

W naszych warunkach powinno się kalcytoninę zalecać jako lek drugiego rzutu u osób, u których nie można zastosować bisfosfonianu lub bezpośrednio po świeżych złamaniach, wykorzystując jej efekt przeciwbólowy.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ). Dotychczas nie wykazano, by HTZ zastosowana w leczeniu osteoporozy indukowanej GKS powodowała redukcję ryzyka złamań (Devogelaer J.P. ). Niemniej w przypadkach hipogonadyzmu u kobiet przed menopauzą i krótko po menopauzie oraz u mężczyzn z obniżonym stężeniem testosteronu bywa zalecana (Sambrook, ACR Ad Hoc Committee..), albowiem przeciwdziała utracie masy kostnej i pozwala zachować masę mięśniową (Crawford B i wsp.).

Uwzględniając przeciwwskazania i możliwe działania niepożądane HTZ, można rozważać jej zastosowanie zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, u których potwierdzono hipogonadyzm.

Parathormon. Rekombinowany ludzki parathormon (rhPTH 1-34) najprawdopodobniej znajdzie zastosowanie w leczeniu osteoporozy indukowanej GKS. Rekomenduje go np. Sambrook jako lek „drugiego rzutu” w zaawansowanej (T-score < -2,5 SD) osteoporozie indukowanej GKS. Można rozważać jego zastosowanie i w Polsce, w wyjątkowych, ciężkich przypadkach, jako postępowanie niestandardowe.

Leczenie nie

farmakologiczne

Dość powszechnie zaleca się eliminację dodatkowych czynników ryzyka, takich jak palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, unieruchomienie. Rekomenduje się natomiast aktywność fizyczną, ćwiczenia gimnastyczne, odpowiednią dietę bogatą w wapń itd., choć wpływ tych działań na przebieg osteoporozy indukowanej GKS nie jest dotychczas dobrze udokumentowany.

Zapobieganie złamaniom w przebiegu przewlekłej kuracji glikokortykosteroidami musi być działaniem wielokierunkowym, indywidualnie dostosowywanym do stanu klinicznego i potrzeb poszczególnych pacjentów. Suplementacja wapnia i podawanie witaminy D powinno być zalecane u większości chorych otrzymujących GKS (przeciwwskazania pojawiają się rzadko). Leczenie farmakologiczne, polegające najczęściej na zastosowaniu alendronianu, nie może być jedynym sposobem postępowania.

Efektywne leczenie chorób podstawowych, ograniczenie steroidoterapii do niezbędnego, efektywnego klinicznie minimum, zapobieganie działaniom niepożądanym innych leków, ograniczenie lub usunięcie dodatkowych współistniejących czynników ryzyka złamań (np. zaprzestanie palenia papierosów) oraz prawidłowo prowadzona rehabilitacja są podstawą ograniczenia ryzyka złamań.

Niestety dotychczas, zarówno w Polsce, jak i w innych krajach, problem ten nie jest dostrzegany przez wszystkich lekarzy.

Wykaz piśmiennictwa dostępny u autora.

„Przegląd Reumatologiczny” 2007, nr 3-4 (14-15), s. 1-3.