Dr n. med. Violetta OPOKA-WINIARSKA

Dr n. med. Jacek POSTĘPSKI

Lek. med.  Edyta OLESIŃSKA

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Gorączka okresowa związana z defektem receptora dla TNF

Jest ona dziedziczona autosomalnie dominująco.

I. Definicja 

Gorączka okresowa związana z defektem receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS – tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome) stanowi uwarunkowany genetycznie zespół chorobowy polegający na występowaniu nawrotowych epizodów gorączek, którym z reguły towarzyszą objawy skórne, bóle mięśni, bóle lub zapalenie stawów oraz bóle brzucha, jako następstwo mutacji dotyczącej genu dla I typu receptora dla TNF.

II. Genetyka, etiologia

TRAPS jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. Choroba jest spowodowana mutacją genu dla I typu receptora dla TNF (TNFRSF1A) znajdującego się na ramieniu krótkim chromosomu 12. Chociaż najczęściej występuje rodzinnie, to zdarzają się przypadki, w których sposób dziedziczenia jest trudny do określenia, co wiąże się prawdopodobnie z osłabioną penetracją mutacji u krewnych lub rzadziej z mutacją de novo.

Prawidłowo funkcjonujący receptor TNFRSF1A przekazuje prozapalny sygnał stymulujący komórki. Po związaniu TNF-α domena zewnątrzkomórkowa receptora uwalniana jest z powierzchni komórki i jako rozpuszczalny receptor wiąże krążący TNF-α. Na tej drodze zabezpiecza komórki przed dalszą stymulacją.

Mutacja obniża zdolność receptora do uwalniania z powierzchni komórek i tym samym powoduje zwiększoną stymulację komórek. Mutacje w genie dla TNFRSF1A mogą prowadzić również do zmniejszonej ekspresji receptora na powierzchni komórek, upośledzonego wiązania z ligandem lub obniżonej indukcji jądrowego czynnika κ-B. Inna hipoteza podaje, że zmutowane formy receptora agregują i są akumulowane w retikulum endoplazmatycznym komórek. Skutkować to może wewnątrzkomórkową aktywacją niezależną od wiązania z ligandem oraz indukcją cytokin prozapalnych takich jak IL-1β. 

III. Epidemiologia

Pierwotnie chorobę opisano u dużej rodziny o irlandzko-szkockim pochodzeniu. Jednak była opisywana sporadycznie również w innych populacjach.

IV. Objawy kliniczne

Objawy kliniczne choroby w przypadku tego zespołu bardzo różnią się u pacjentów. Czas wystąpienia objawów jest bardzo różny nawet u członków tej samej rodziny. Możliwe jest wystąpienie objawów choroby już w okresie noworodkowym, a także w wieku ponad 50 lat. Obserwuje się też duże zróżnicowanie co do czasu trwania epizodów gorączki oraz częstości ich występowania. Ataki gorączki trwają zwykle od 3 do 4 tygodni i pojawiają się od 2 do 6 razy w roku. Zdarza się, że długość ataku jest zredukowana do kilku dni. W czasie ataku obserwuje się wysoką septyczną gorączkę, której towarzyszą:

• zajęcie skóry,
• bóle mięśni i stawów,
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego,
• objawy oczne.

Najczęstszym zajęciem skóry są zmiany rumieniowe lub pokrzywkowe często wędrujące. Bóle mięśni ud są najczęściej obserwowane, ale ból może dotyczyć całych kończyn, tułowia oraz twarzy i szyi. Bóle stawów dotyczą dużych stawów. Gdy dochodzi do zapalenia stawów jest ono asymetryczne i niedestrukcyjne. Bóle brzucha występują u ponad 90% pacjentów, obserwowano również wymioty i zaparcia. Typowe zajęcie narządu wzroku w TRAPS polega na zapaleniu spojówek, obrzęku i bólach okołogałkowych jednego lub obu oczu. Opisywano również zapalenie błony naczyniowej i zapalenie tęczówki. Do rzadkich objawów należą bóle w klatce piersiowej, duszność, zapalenie osierdzia, bóle jąder, moszny i limfadenopatia.

V. Diagnoza

W czasie ataku TRAPS obserwuje się obecność wykładników stanu zapalnego. Mogą one być również stwierdzane w okresach pomiędzy atakami. Przeciwciała nie są w TRAPS wykrywane. U niektórych pacjentów stwierdza się podwyższony, ale nie przekraczający 100 IU/ml stężenia IgD. U większości pacjentów można stwierdzić niskie stężenie rozpuszczalnego receptora dla TNF. Możliwe jest badanie genetyczne (tab. 1).

(Kryteria diagnostyczne TRAPS. (Hull K.M., Drewe E., Aksentijevich I. et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): Emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Balt) 2002; 81: 349–368.)

VI. Leczenie

Nie ma skutecznego leczenia zapobiegającego rzutom choroby. Niesterydowe leki przeciwzapalne i glikokorytkosterydy w dużych dawkach (prednizon >20 mg/dobę) redukują gorączkę i objawy zapalenia u większości pacjentów z TRAPS, ale nie wpływają na częstość nawrotów. Niesterydowe leki przeciwzapalne są skuteczne w postaciach choroby o łagodnym przebiegu.

Różne leki, w tym kolchicyna, azatiopryna, cyklosporyna, cyklofosfamid, talidomid nie są skuteczne w ograniczaniu ataków.

Ostatnio opisano korzystny efekt leczenia z zastosowaniem etanerceptu u 9 pacjentów z TRAPS z różnymi mutacjami genu. Częstość odpowiedzi na leczenie zdefiniowane, jako zmniejszenie liczby ataków w ciągu 6-miesięcznej obserwacji, wyniosła 66%. W innym badaniu, 24-tygodniowa terapia etanerceptem okazała się również korzystna, nie zanotowano poważnych działań niepożądanych. U jednego pacjenta ustąpiły objawy zespołu nerczycowego w przebiegu amyloidozy nerek. Infliksymab okazał się mniej skuteczny niż etanercept, a nawet obserwowano nasilenie objawów chorobowych w trakcie leczenia. Opisano również korzystny efekt anakinry u jednego pacjenta z ciężkim przebiegiem choroby, opornym na leczenie etanerceptem. Zastosowanie nowoczesnych terapii jest obiecujące, lecz wymaga przeprowadzenia badań na większej liczbie pacjentów.

VII. Rokowanie

Głównym powikłaniem TRAPS jest amyloidoza AA. Powikłanie to dotyczy 15–25% pacjentów i najczęściej prowadzi do niewydolności nerek. Ryzyko wystąpienia tego powikłania jest trudne do określenia, ponieważ zależy ono zarówno od czynników genetycznych (np. częściej u pacjentów z mutacją w obrębie fragmentu genu kodującego reszty cysteinowe) jak i środowiskowych.

„Przegląd Okulistyczny” 2009, nr 6 (29), s. 3.