Hemochromatoza

Hemochromatoza stanowi przewlekłą chorobę metaboliczną związaną z nadmierną kumulacją żelaza w organizmie.

Pierwsze opisy hemochromatozy sięgają 1865 roku, kiedy to Trousseau przedstawił przypadek z typowymi dla choroby objawami: cukrzycą, marskością wątroby i brązową pigmentacją skóry. Nazwę „hemochromatoza” nadał schorzeniu w 1889 von Recklinghausen.

Aktualna systematyka wyróżnia postać pierwotną hemochromatozy mającą podłoże genetyczne oraz wtórną wynikającą z innej udokumentowanej przyczyny nadmiernego gromadzenia żelaza w ustroju (m.in. nadmierna podaż, wielokrotne przetoczenia krwi, przewlekłe choroby wątroby, choroby związane z zaburzonym procesem erytropoezy i inne). Genetycznie uwarunkowane hemochromatozy stanowią grupę chorób będących wynikiem mutacji różnych genów: postać zależna od HFE (najczęstsza), inne: mutacja genu hemojuweliny, transferyny, hepcydyny, ceruloplazminy; dziedziczonych w większości recesywnie. Niezależnie od etiologii gromadzony nadmiar pierwiastka odkładany jest w narządach i tkankach, co prowadzi do stopniowego upośledzenia ich funkcji i niewydolności. Patogeneza schorzenia jest złożona. Jedną z przyczyn toksycznego działania nadmiaru żelaza w ustroju jest mechanizm stresu oksydacyjnego, który odpowiada za uszkodzenie komórek i procesy karcynogenezy.

Ryc. 1. Poszerzenie obrysów stawów PIP u chorej hemochromatozą.

Molekularne podłoże pierwotnej hemochromatozy (hereditary hemochromatosis, HH) zostało odkryte stosunkowo niedawno. W 1996 roku grupa badaczy pod kierunkiem J.N. Federa zidentyfikowała gen zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu 6 (określony mianem HFE), kodujący jedno z białek głównego układu zgodności tkankowej MHC. Dwie podstawowe mutacje w obrębie tego genu odpowiedzialne za wystąpienie HH to: Cys282Tyr (najczęściej występująca mutacja polegająca na zamianie cysteiny na tyrozynę w pozycji 282 łańcucha polipeptydowego; powoduje zaburzone oddziaływanie jednej z domen zewnątrzkomórkowych transbłonowej proteiny z beta2-mikroglobuliną) oraz analogicznie His63Asp – określane odpowiednio jako C282Y i H63D. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny: chorują homozygoty względem zmutowanego genu (należy podkreślić słabą penetrację genu), heterozygoty są nosicielami i mimo zwiększonego zwykle wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego nie rozwijają objawowej postaci choroby. Ponadto w zależności od rodzaju występującej mutacji różny jest obraz kliniczny, np.: homozygoty względem H63D i złożone heterozygoty C282Y/H63D prezentują zwykle nasilenie objawów choroby niewielkiego lub umiarkowanego stopnia. Częstość występowania homozygot C282Y w populacji europejskiej waha się od 1:200 do 1:400. W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej częstość występowania homozygot wśród rasy kaukaskiej wynosi ok. 5 na 1000; 1 na 8–12 osób jest nosicielem zmutowanego genu. Rzadziej obserwuje się występowanie choroby wśród mieszkańców Europy południowej, Indian, Afroamerykanów oraz mieszkańców USA rasy żółtej.

Objawy choroby zwykle ujawniają się około 40.–50. r.ż. (rzadko przed 20. r.ż.), nieco wcześniej u mężczyzn. W przypadkach wcześnie zdiagnozowanych i leczonych mogą się nie ujawnić, a sama choroba nie wpływa u tych chorych na długość życia. We wczesnej HH objawy są często niespecyficzne i obejmują: ogólne osłabienie, bóle brzucha, obniżoną potencję. Na pełnoobjawowy obraz kliniczny składają się: hepatopatia (hepatomegalia, marskość wątroby, zwiększone ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC)), cukrzyca (spowodowana niewydolnością endokrynną trzustki), kardiomiopatia, zaburzenia rytmu serca, objawy wypadnięcia czynności hormonalnej jąder i jajników, nadmierna pigmentacja skóry szczególnie w miejscach narażonych na promieniowanie słoneczne, a także na błonach śluzowych (szare lub brązowe zabarwienie), objawy upośledzenia czynności hormonalnej przysadki mózgowej, tarczycy i nadnerczy, osteoporoza. Objawy stawowe pod postacią bólów i ograniczenia ruchomości dotyczą najczęściej stawów rąk (śródręczno-paliczkowych, międzypaliczkowych bliższych, nadgarstkowych), mogą jednak również obejmować duże stawy, dając radiologiczny obraz zmian zwyrodnieniowych, osteoporozy, chondrokalcynozy.

Niezwykle ważną rolę w diagnostyce choroby odgrywają badania laboratoryjne, obejmujące szczególnie wskaźniki gospodarki żelazowej w ustroju. Należą tu:

poziom żelaza w surowicy – zwykle podwyższony lub na górnej granicy normy;
stężenie ferrytyny – znacznie przekraczające górną granicę normy, badanie o dużym znaczeniu diagnostycznym i prognostycznym;
stopień wysycenia transferyny (saturacja transferyny) – (Fe/TIBCx100), oznaczenie wykonane na czczo po 12-godzinnej przerwie w spożywaniu pokarmów – najbardziej czuły wskaźnik diagnostyczny, u kobiet > 50%, u mężczyzn > 60%;
całkowita i utajona zdolność wiązania żelaza (TIBC, UIBC) – wartości poniżej dolnej granicy normy.

Ryc. 2. Zdjęcie RTG rąk pacjenta z hemochromatozą (opis w tekście).

Do rutynowych badań należą także: oznaczenie wartości enzymów wątrobowych, podstawowe badania laboratoryjne oraz w uzasadnionych przypadkach diagnostyka układu endokrynnego. Należy podkreślić, że wymienione badania w większości nie są specyficzne dla hemochromatozy i mogą również występować w innych schorzeniach. Natomiast w połączeniu z prezentowanymi objawami powinny ukierunkować do dalszej bardziej szczegółowej diagnostyki – biopsja wątroby (diagnostyczna, ocena stopnia zaawansowania zmian narządowych), badania obrazowe (RTG, MR, TK), diagnostyka w kierunku podłoża genetycznego choroby. Pacjenci, u których rozwinęła się marskość wątroby, wymagają monitorowania w kierunku raka wątroby (USG, poziom alfafetoproteiny).

Do chwili obecnej podstawową i najskuteczniejszą metodą leczenia hemochromatozy są upusty krwi (flebotomia). Wcześnie rozpoczęta i odpowiednio prowadzona terapia zapobiega wystąpieniu powikłań narządowych. Celem leczenia jest zmniejszenie ustrojowej puli żelaza. Powtarzalne flebotomie powodują stymulację układu czerwonokrwinkowego w szpiku, uruchomienie magazynów żelaza i zmniejszenie jego tkankowych depozytów. Cykliczne upusty krwi monitorowane są poprzez ocenę stężenia ferrytyny w osoczu. Początkowo zabiegi wykonuje się w odstępach cotygodniowych, a następnie po obniżeniu wartości ferrytyny (zwykle poniżej 50 ng/ml), wydłuża odstępy między kolejnymi upustami. Wielkość upustów uzależniona jest w dużym stopniu od tolerancji pacjenta i schorzeń współistniejących. Zwykle nie przekracza objętości 500 ml krwi. W przypadku przeciwwskazań do stosowania krwioupustów stosowany jest związek chelatujący żelazo – deferoksamina, jednakże ze znacznie gorszym efektem. Niemniej ważna w terapii jest edukacja chorego dotycząca zwłaszcza zakazu spożywania alkoholu (szczególnie w przypadku powikłań wątrobowych), suplementów diety zawierających żelazo, dużych dawek witaminy C oraz surowych owoców morza (z uwagi na zwiększoną podatność na zakażenia bakteryjne). Podejmowane próby transplantacji wątroby u chorych na hemochromatozę nie przyniosły oczekiwanych rezultatów.

Ze względu na mało swoisty obraz kliniczny, szczególnie we wczesnym okresie choroby, hemochromatoza jest stosunkowo rzadko i późno rozpoznawana. Poniżej przedstawiono krótki opis przypadku chorej hospitalizowanej w Oddziale Reumatologii, u której na podstawie badań genetycznych potwierdzono rozpoznanie HH.

Opis przypadku

28-letnia kobieta zgłosiła się celem diagnostyki utrzymujących się od 1,5 roku dolegliwości stawowych o charakterze bólów i okresowych obrzęków drobnych stawów rąk (MCP, PIP) oraz nadgarstków, bólów stawów biodrowych i kolanowych. W wywiadzie zwracały uwagę: od 22. r.ż. występujący wtórny brak miesiączki (diagnozowana endokrynologicznie z rozpoznaniem etiologii podwzgórzowo-przysadkowej i MFO); od 24. r.ż. utrzymujące się osłabienie, nadmierna senność, zaburzenia pamięci i koncentracji, gorsza tolerancja wysiłku. Wywiad rodzinny w kierunku hemochromatozy – ujemny.

W 27. r.ż. stwierdzono w badaniach laboratoryjnych podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Z tego powodu chorą skierowano do poradni hepatologicznej, gdzie wykonano m.in. oznaczenie poziomu ferrytyny, na podstawie którego po raz pierwszy wzięto pod uwagę możliwość wystąpienia hemosyderozy.

W badaniu fizykalnym poza poszerzonym obrysem stawów PIP (ryc. 1) nie stwierdzono odchyleń.

W wykonanych podczas hospitalizacji badaniach dodatkowych obserwowano: umiarkowanie podwyższony poziom enzymów wątrobowych (Aspat, Alat), dyslipidemię (hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię), zaburzenia gospodarki żelazowej (ferrytyna > 4500 mcg/l; % wysycenia transferyny – 88,5%; TIBC – 305 mcg/dl; IRN – 270 mcg/dl), w rentgenogramach rąk cechy zaniku kostnego okołostawowego oraz drobne geody (fot. 2), w zakresie lewego stawu biodrowego wczesne zmiany zwyrodnieniowe. Poza tym w badaniach laboratoryjnych i obrazowych nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy.

Na podstawie całokształtu obrazu klinicznego postawiono wstępne rozpoznanie hemochromatozy i skierowano pacjentkę do poradni genetycznej celem diagnostyki w kierunku pierwotnej postaci choroby. Na podstawie przeprowadzonych badań rozpoznano u chorej postać HFE-zależną HH. Ponadto obecność mutacji stwierdzono również u brata pacjentki. W leczeniu zastosowano terapeutyczne upusty krwi.

„Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 1 (25), s. 9.