Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Dr n. med. Marta MADEJ

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Piotr WILAND

Katedra i Kinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

 

 

 

Klasyczne leki modyfikujące

a remisja w RZS

 

Klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby są wciąż lekami pierwszego wyboru w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Odznaczają się bowiem korzystnym profilem bezpieczeństwa i efektywnością.

 

Pomimo wprowadzenia leczenia biologicznego w RZS klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPC) są nadal lekami pierwszego wyboru. Jest to wynik korzystnego profilu bezpieczeństwa połączonego z efektywnością, głównie metotreksatu (MTX), który jest skuteczny zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. W połączeniu z blokerami TNF zwiększa on skuteczność ich działania.

 

Analizując dostępne bazy danych, można odnaleźć dużą liczbę prac oceniających skuteczność klasycznych LMPC (tzw. syntetycznych LMPC) w kontekście różnie zdefiniowanej remisji (m.in. ACR*, DAS, DAS28**).

 

 

Doświadczenia w uzyskaniu remisji klinicznej w badaniu FIN-RACo

Mottonen i wsp. w badaniu FIN-RACo (FINish Rheumatoid Arthritis Combination therapy) porównywali skuteczność leczenia skojarzonego LMPC v. monoterapia we wczesnym RZS (z czasem trwania nieprzekraczającym dwóch lat) [1]. W wieloośrodkowej, randomizowanej próbie klinicznej wzięło udział 195 chorych (ze średnim czasem trwania choroby wynoszącym ok. 6 miesięcy), których zakwalifikowano do dwóch grup: 97 chorych otrzymywało leczenie skojarzone (sulfasalazyną (SSZ) 1–2g/d, MTX w dawce 7,5–15 mg/tydzień, hydroksychlorochiną (HCQ) 0,3 g/dobę oraz prednizolonem 5–10 mg/d), u pozostałych 98 stosowano w monoterapii SSZ, którą u 51 osób zmieniono w trakcie badania na MTX (z prednizolonem/bez prednizolonu). Pierwotnym punktem końcowym w czasie dwuletniej obserwacji było osiągnięcie remisji wg kryteriów ACR z wyłączeniem kryterium zmęczenia. Wśród 178 chorych, którzy ukończyli badanie, częstość remisji była większa w pierwszej grupie (w której stosowano leczenie skojarzone): odpowiednio 25% v. 11% (p = 0,011) po 12 miesiącach i 37% v. 18% (p = 0,003) w drugim roku obserwacji. Co ciekawe, częstość działań niepożądanych nie różniła się istotnie w obu grupach, niezależnie od stosowanej terapii wielolekowej. Chorych oceniano również pod kątem odpowiedzi na leczenie wg ACR. W grupie, w której stosowano leczenie skojarzone, po roku obserwacji kryterium ACR50 osiągnęło 75% chorych, podczas gdy w grupie stosującej monoterapię 60%. Po dwóch latach wartości te wynosiły 71% i 58% odpowiednio dla poli- i monoterapii. Przedstawione badanie wskazało korzystniejszy efekt terapii skojarzonej we wczesnym RZS, mierzony odpowiedzią na leczenie i osiągnięciem remisji. Niewątpliwie dłuższy, niż przyjęty w przedstawionym badaniu, okres obserwacji chorych umożliwiłby w wiarygodny sposób ocenę częstości występowania odległej remisji i tym samym skuteczność możliwych opcji terapeutycznych. Badania oceniające odległą remisję, również definiowaną wg tych samych kryteriów (ACR), wskazują na mniejszy jej odsetek u chorych. W obserwacji 5–10- letniej wahał się on w granicach 3–18% [2, 3, 4]. W dużej mierze wpływ na częstość remisji miała „sztywność” przyjętych kryteriów. W niektórych analizach bowiem na osiągnięcie remisji pozwalało spełnienie jedynie 4 spośród 5 pozostałych kryteriów ACR z wyłączeniem zmęczenia. Zmęczenie jest objawem niespecyficznym, może towarzyszyć wielu innym schorzeniom (fibromialgii, depresji, chorobie zwyrodnieniowej stawów). W wielu badaniach pomijane jest jako warunek niezbędny do spełnienia kryteriów ACR [1, 5]. Ponadto wpływ na częstość obserwowanej remisji ma sama definicja. Niedoskonałość kryteriów ACR wynikać może choćby z faktu, że tkliwość lub ból podczas ruchu stawów lub parametry stanu zapalnego (w tym przypadku OB), mogą być, tak jak zmęczenie, nie tylko następstwem zapalnej choroby stawów, ale również składową schorzeń współistniejących.

 

Populacja chorych w badaniu FIN-RACo była badana również pod kątem wpływu opóźnienia wprowadzenia terapii na wystąpienie remisji [5]. Chorzy zostali zakwalifikowani do dwóch ramion badania: z terapią kombinowaną oraz pojedynczym LMPC (wg przedstawionego powyżej schematu). W okresie dwuletniej obserwacji nie wykazano wpływu opóźnienia terapii na częstość remisji w grupie chorych stosujących leczenie skojarzone. Niezależnie od momentu włączenia leczenia (punkt odcięcia stanowił okres 4 miesięcy od wystąpienia objawów) częstość remisji była podobna i wynosiła około 42% w grupie chorych z krótkim (0–4 miesiące) i długim (> 4 miesiące) okresem opóźnienia. Natomiast opóźnienie włączenia terapii LMPC o ponad 4 miesiące w przypadku ramienia stosującego monoterapię znacząco zmniejszało częstość remisji (11%). W grupie pacjentów, u których zastosowano leczenie w okresie do 4 miesięcy od wystąpienia objawów, częstość remisji wynosiła 35% (p = 0,021). Drugim punktem końcowym badania była analiza progresji zmian radiologicznych, oceniana metodą Larsena. Była ona widoczna zarówno w grupie stosującej monoterapię (większy wzrost wskaźnika Larsena), jak i w grupie stosującej leczenie skojarzone i nie zależała od opóźnienia wprowadzenia terapii. Być może wpływ na wyniki badania w aspekcie występowania remisji miały założenia protokołu badania, wg których ramię chorych leczonych monoterapią otrzymywało początkowo sulfasalazynę, a dopiero przy jej nieskuteczności ocenianej po 6 miesiącach lub po wystąpieniu działań niepożądanych – MTX (u 51 z 98 chorych).

 

Do chwili obecnej populacja chorych z badania FIN-RACo pozostaje w blisko 11-letniej obserwacji [6]. Jest to szczególnie ważne w aspekcie długofalowej obserwacji chorych. W wiarygodny sposób umożliwia ocenę ryzyka związanego z wystąpieniem działań niepożądanych i skuteczności wprowadzanych terapii. Ostatnie badanie grupy FIN-RACo, opublikowane w 2010 roku, analizuje bezpieczeństwo stosowania protokołu obejmującego SSZ, MTX, HCQ i prednizolon w aspekcie powikłań nerkowych. W badanej populacji kontynuowano leczenie mające na celu podtrzymanie remisji, jednak rodzaj LMPC i jego dawka nie były tak ściśle określone jak uprzednio. Częstość działań niepożądanych ze strony nerek w grupie z leczeniem skojarzonym i monoterapią wynosiła odpowiednio: białkomocz (4,8% v. 5,3%), krwinkomocz (14,1% v. 22,1%), zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (4,4% v. 6,7%) i obniżenie GFR < 60 ml/min/1,73m² (11,9% v. 10,5%), co potwierdza bezpieczeństwo proponowanego leczenia skojarzonego we wczesnym RZS.

 

 

Doświadczenia w uzyskaniu remisji w badaniu BeSt i TICORA

Wyniki badania FIN-RACo potwierdza badanie BeSt (akronim od holenderskiego Behandel Strategieen voon Reumatoide Artritis) [7]. Pięciuset ośmiu chorych z wczesnym RZS (< 2 lat) przydzielono do jednej z 4 grup terapeutycznych:

  • 1-sekwencyjna monoterapia obejmująca MTX, a przy jego nieskuteczności SSZ, leflunomid (LEF), INF, sole złota, AZA, ostatecznie MTX w połączeniu z lekiem anty-TNF;
  • 2-stopniowa terapia skojarzona – step-up combination therapy (jako lek pierwszego rzutu MTX, następnie dołączano SSZ i HCQ);
  • od początku terapia skojarzona (MTX + SSZ + GKS (glikortykoidy)) ze stopniową redukcją dawki prednizolonu z 60 mg/d do 7,5 mg/d;
  •  terapia skojarzona MTX z infliksymabem (INF).

Celem było uzyskanie małej aktywność choroby (DAS ≤ 2,4). Po dwuletniej obserwacji DAS ≤ 2,4 stwierdzono u 80% pacjentów, u 42% w tym okresie obserwowano remisję (DAS < 1,6). Tak dobre rezultaty leczenia wydają się efektem złożonego protokołu badania. Protokół ten zakładał ocenę aktywności choroby w odstępach trzymiesięcznych, z dynamiczną modyfikacją farmakoterapii przy wartościach DAS > 2,4. Największą częstość remisji klinicznych oraz zmniejszenie progresji radiologicznej odnotowano w grupach chorych leczonych wg schematu skojarzonego. W tych grupach ponadto wcześniej uzyskiwano odpowiedź na leczenie i poprawę w zakresie sprawności czynnościowej. Terapia skojarzona umożliwiała także odstawienie INF lub GKS, co wiązało się z dalszym utrzymaniem dobrej kontroli choroby. W dwuletniej obserwacji nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej ze stosowanych terapii skojarzonych. Częstość działań niepożądanych była zbliżona we wszystkich grupach. Wyniki badania Allaart i wsp. potwierdziły rezultaty wcześniejszych prób klinicznych, dotyczących korzyści ze stosowania skojarzonej terapii syntetycznymi LMPC w grupie chorych z wczesnym RZS.

 

W badaniu TICORA (Tight Control for Rheumatoid Arthritis) Grigor i wsp. porównywali częstość remisji u 155 pacjentów leczonych tradycyjnie i metodą intensywnej kontroli [8]. Punktem końcowym badania było uzyskanie dobrej odpowiedzi na leczenie, wyrażonej przez zmniejszenie aktywności choroby poniżej 2,4 dla DAS oraz spadek DAS > 1,2 od wartości wyjściowej. Oceniano ponadto częstość remisji wg kryteriów EULAR (DAS < 1,6) oraz odpowiedź na leczenie ACR 20/50/70. W grupie chorych zakwalifikowanych do ramienia o zintensyfikowanym leczeniu stosowano comiesięczne wizyty kontrolne z oceną DAS i modyfikowano terapię w przypadku słabej odpowiedzi. Stosowano następujące opcje terapeutyczne: dostawowe iniekcje lub doustnie GKS, po 3 miesiącach leczenia (w przypadku utrzymującego się DAS > 2,4) zwiększenie dawki, zmiana lub dołączenie kolejnego LMPC (SSZ, MTX, hydroksychlorochina, cyklosporyna, LEF). W wyniku osiemnastomiesięcznej obserwacji stwierdzono znacząco większy odsetek remisji (65% v. 16%), dobrej odpowiedzi wg EULAR (82% v. 44%) i ACR70 (71% v. 18%). W ramieniu badania otrzymującym intensywne leczenie częściej stosowano terapię skojarzoną niż w ramieniu leczonym tradycyjnie (67% v. 11%) Chorzy w grupie intensywnego leczenia cechowali się większą poprawą w zakresie parametrów określających aktywność choroby (z wyjątkiem CRP), większą poprawą sprawności oraz jakości życia w odniesieniu do pacjentów leczonych tradycyjnie. U tych ostatnich protokół badania przewidywał kontrolę reumatologa co 3 miesiące, bez ściśle określonych wskaźników aktywności choroby warunkujących zmianę prowadzonego leczenia. O ile uzyskano dobre efekty leczenia w zakresie zmniejszenia aktywności choroby, o tyle w aspekcie postępu zmian radiologicznych wynik był mniej zadowalający. Pozwala to wysnuć hipotezę, że choć za pomocą LMPC można skutecznie kontrolować aktywność choroby, to ich wpływ na zmiany radiologiczne jest znacząco mniejszy [8]. Całkowity koszt terapii nie różnił się znacząco w obu analizowanych grupach. Badanie potwierdza możliwość uzyskania dobrego efektu terapeutycznego przy stosowaniu klasycznych LMPC u chorych na RZS we wczesnym okresie choroby pod warunkiem wprowadzenia elastycznego i regularnego systemu kontroli leczenia.

 

 

Piśmiennictwo

1. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalorepo M. i wsp. Comparision of combination therpy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999; 353: 1568–1573.

 

2. Suarez-Almazor M., Soskolne C., Saunders L. i wsp. Outcome in rheumatoid arthritis. A 1085 inception cohort study. J Rheumatol 1994; 21: 1438–1446.

 

3. Makinen H., Kautiainen H., Hannonen P. i wsp. Frequency of remissions in early rheumatoid arthritis defined by 3 sets of criteria. A five-year follow-up study. J Rheumatol 2005; 32: 796–800.

 

4. Young A., Dixey J., Cox N. i wsp. How does functional disability in early rheumatoid arthritis affects patients and their lives? Results of the 5 years of follow-up in 732 patients from the early RA study (ERAS). Rheumatology (oxford) 2000; 39: 603–611.

 

5. Mottonen T., Hannonen P., Korpela M. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination–disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthristis Rheum 2002; 46: 894–898.

 

6. Karstila K., Rantalaiho V., Mustonen J. i wsp. Renal safety of initial combination versus single DMARD therapy in patients with early rheumatoid arthritis: an 11-year experience from the FIN-RACo Trial. Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (1): 73–78.

 

7. Allaart C., Goekoop-Ruiterman, de Vries-Bouwstra J. Aiming at low disease activity in rheumatoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeSt study. Clin Exp Rheumatol 2006; 24 (Suppl. 43); S77–S82.

 

8. Gregor C., Capell H., StirlingA. i wsp. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 263–269.

 

*Kryteria remisji klinicznej wg ACR (American College of Rheumatology)

  • Czas trwania sztywności porannej nie przekracza 15 minut.
  • Chory nie odczuwa zmęczenia.
  • Chory nie podaje w wywiadzie żadnych bólów stawów.
  • Nie stwierdza się tkliwości ani bólu podczas ruchu stawów.
  • Nie stwierdza się obrzęku stawów ani pochewek ścięgnistych.
  • Wartość OB < 30 mm /1 h u kobiet i < 20 mm/1 h u mężczyzn.

Kryteria całkowitej remisji są spełnione, gdy stwierdza się obecność pięciu z sześciu kryteriów w czasie przynajmniej dwóch następujących po sobie miesięcy.

 

** Remisja występuje wśród chorych, u których DAS < 1,6, a DAS < 2,6 (DAS – Disease Activity Score)

 

Artykuł stanowi fragment książki P. Wilanda i M. Madej Remisja w reumatoidalnym zapaleniu stawów wydanej nakładem  Wydawnictwa Medycznego Górnicki w 2010 r.

 

„Przegląd Reumatologiczny” 2010, nr 6 (35), s. 5.

 

» Konferencje

  • IV Forum Reumatologiczne

    IV Forum Reumatologiczne

    IV Konferencja
    "Forum Reumatologiczne - 2019"

    Hotel Almond, ul. Toruńska 12

    28–29 czerwca 2019 r. Gdańsk

    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Konsultacje w reumatologii | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne