Dr n. med. Agnieszka MATUSZEWSKA

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Piotr WILAND

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

Leczenie reumatoidalnego

zapalenia stawów

Szczególnie ważną rolę w terapii RZS pełnią klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby: metotreksat i cyklosporna.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) dotyczy 0,5-1% populacji. Charakteryzuje się postępującym, przewlekłym, autoimmunologicznym procesem zapalnym, prowadząc do destrukcji stawów z upośledzeniem funkcji narządu ruchu oraz zmian pozastawowych.

Szczególnie ważną rolę w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów pełnią leki modyfikujące przebieg choroby (LMPC). Ich zadaniem jest nie tylko zmniejszenie objawów choroby, ale również zapobieganie uszkodzeniom stawów lub opóźnianie ich powstawania. LMPC poprawiają sprawność fizyczną i wydłużają czas przeżycia chorych. Należy je stosować jak najwcześniej po ustaleniu rozpoznania, a najlepiej w okresie 3 miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów.

Najpopularniejszym lekiem modyfikującym przebieg choroby jest metotreksat (MTX). Działa on immunosupresyjne i przeciwzapalnie. Jest antagonistą kwasu foliowego, co powoduje hamowanie syntezy DNA, a pośrednio również RNA. Zmniejsza produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6) we krwi oraz hamuje syntezę nadtlenków przez granulocyty i ekspresję białek adhezyjnych. Zaobserwowano, że zmniejsza on istotnie aktywność procesu zapalnego w stawach, zarówno u chorych z zaawansowanym, jak i wczesnym RZS oraz zmniejsza postęp destrukcji stawów.

Metotreksat jest uważany za lek o korzystnym profilu skuteczności do toksyczności. Podczas jego stosowania mogą jednak wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, uszkodzenie szpiku, wątroby, zwłóknienie płuc, ginekomastia, łysienie, owrzodzenia w jamie ustnej, nawracające infekcje czy chłoniaki nieziarnicze. Leczenie RZS metotreksatem najczęściej rozpoczyna się od dawki 10mg/tydzień doustnie, a następnie stopniowo zwiększa do 15-25mg/tygodniowo. Odpowiedź kliniczną uzyskuje się w okresie 8 tygodni. Po uzyskaniu poprawy, pacjent powinien przyjmować najmniejszą skuteczną dawkę leku podtrzymującą remisję. W przypadku utrzymywania się wysokiej aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów możliwe jest zastosowanie innego LMPC lub stosowanie terapii skojarzonej.

Terapia skojarzeniowa

Jedną z opcji terapeutycznych skojarzonego leczenia jest łączne stosowanie MTX i cyklosporyny A (CsA). Oceną skuteczności skojarzenia cyklosporyny i MTX w porównaniu do monoterapii metotreksatem zajęli się Stein i wsp. [1]. Do badania zakwalifikowano 92 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych MTX. Grupę 1 stanowiło 48 osób, u których dołączono do terapii cyklosporynę A (przez 48 tygodni). Grupę 2 tworzyły 44 osoby leczone w okresie pierwszych 24 tygodni metotreksatem z placebo, a następnie MTX z cyklosporyną (24-48 tydzień). Analizowano wartości OB, liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów, nasilenie bólu, oceniano stan zdrowia przy użyciu kwestionariusza HAQ. Badanie ukończyło 80 pacjentów (87%). U chorych z grupy 1 stwierdzono statystycznie istotną kliniczną i laboratoryjną odpowiedź na leczenie zarówno w 24 tygodniu, jak i w 48 tygodniu badania. Również w grupie 2, dołączenie cyklosporyny powodowało znaczną poprawę kliniczną ocenianą w dniu zakończenia badania. Analizowane parametry w 48 tygodniu były zbliżone w obu grupach. Leczenie cyklosporyną powodowało niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, ale tylko u 1 pacjenta było to powodem odstawienia leku.

W sześciomiesięcznym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu analizowano skuteczność leczenia skojarzonego cyklosporyną (2,5 - 5 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych) i metotreksatem (w maksymalnej tolerowanej dawce) [2]. Przebadano 148 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, u których nie uzyskano zadowalającej poprawy po monoterapii MTX. W porównaniu z grupą otrzymującą MTX i placebo, u chorych leczonych metotreksatem i cyklosporyną stwierdzono mniejszą liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów o 25% oraz mniejszą ogólną aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów ocenianej przez chorego i lekarza (odpowiednio o 19% i 21%, p < 0,001).

Grupą pacjentów z krótszym czasem trwania RZS (poniżej 6 miesięcy) zajęli się Hetland i wsp.  W badaniu CIMESTRA [3] 160 chorych przydzielano losowo do dwóch grup. Grupa 1 otrzymywała metotreksat (7,5mg/tydz.) oraz cyklosporynę (2,5mg/kg/dobę). Grupa 2 stosowała MTX (7,5mg/tydz.) i placebo. Jeśli występował obrzęk stawów podawano dostawowo betametazon. Ponadto, w przypadku obrzęku stawów, od 8 tygodnia badania dawkę MTX zwiększano o 2,5 mg/tydz. co 4 tyg. do 20 mg/tydz., a dawkę cyklosporyny o 0,5 mg/kg co 4 tygodnie do 4,0 mg/kg. Z kolei od 76. tygodnia dawkę CsA zmniejszano stopniowo o 0,5 mg/kg co 4 tygodnie, aż do odstawienia leku. Badanie trwało 2 lata.  W grupie leczonej MTX i CsA, w porównaniu z grupą 2 więcej chorych spełniało kryteria poprawy klinicznej ACR20 (88% vs 73%; p = 0,04) i ACR50 (79% vs 62%; p = 0,03), ale nie ACR70 (59% vs 54%; p = 0,6). W obu grupach podobny odsetek chorych osiągnął remisję według kryteriów ACR (41% vs 35%; p = 0,52) i skali DAS (51% vs 50%; p > 0,05). W porównywanych grupach badanych podobny był postęp zmian radiologicznych w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde (1,42 pkt vs 2,03 pkt; p = 0,49). Poważne działania niepożądane prowadzące do wyłączenia z badania wystąpiły u 3 chorych z grupy stosującej leczenie skojarzone. Były to: chłoniak z komórek B, rak pęcherza moczowego, infekcja. Nie obserwowano ich w grupie otrzymującej tylko MTX. Stwierdzono większy wzrost stężenia kreatyniny u chorych stosujących metotreksat z cyklosporyną niż w grupie 2 (7% vs 4%; p = 0,006). Częściej obserwowano wzrost kreatyniny przekraczający 30% wartości wyjściowej u chorych otrzymujących terapię skojarzoną (14% vs 4% osób przy monoterapii MTX; p = 0,046). Było to przyczyną odstawienia cyklosporyny u 4 osób (wszyscy otrzymywali leczenie skojarzone). Zaburzenie miało charakter przemijający. Odsetek chorych leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego w niewielkim stopniu różnił się między grupami (45% vs 32%). Uzyskiwano normalizację ciśnienia za pomocą amlodypiny (5 - 10mg/d) oraz metoprololu (50 – 200mg/d). Nie stwierdzono różnic przy analizie częstości występowania nadmiernego owłosienia, dyspepsji.

Analiza wyników badań oceniających skuteczność terapii skojarzonej dwoma lekami modyfikującymi przebieg choroby sprawia liczne trudności interpretacyjne. Wynikają one zarówno z różnych kryteriów kwalifikacji do badania, innego czasu trwania obserwacji, a przede wszystkim z różnic w stosowanych dawkach preparatów. Zawsze konieczne jest wykazanie, że każdy z leków w monoterapii działa słabiej niż ich połączenie. Ważna jest również analiza częstości występowania działań niepożądanych, ponieważ może się okazać, że obok zwiększenia siły działania terapeutycznego obserwuje się wzrost toksyczności i powikłań.

Cyklosporyna A oddziałuje na proces aktywacji limfocytów T. Wywiera działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie wytwarzania interleukiny 2. Pośrednio zmniejsza wytwarzanie przeciwciał i aktywację makrofagów. W niewielkim stopniu blokuje również limfocyty B.

Porównaniem wpływu cyklosporyny A i metotreksatu na progresję radiologiczną u chorych na RZS zajęli się Drosos i wsp. [4] Do badania zakwalifkowano 103 pacjentów dotychczas nie leczonych lekami modyfikującymi przebieg choroby. Grupa 1. otrzymywała cyklosporynę (3 mg/kg/dobę), natomiast grupa 2 -  metotreksat (MTX) (0,15mg/kg/tydzień). Dodatkowo wszyscy pacjenci otrzymywali prednizon (7,5 mg/dobę). Po okresie 42 miesięcy niezależnie radiolog i reumatolog analizowali podwójnie zaślepione radiogramy rąk przy pomocy skali Larsen’a z niewielkimi modyfikacjami (ocena szerokości szpar stawowych, obecności nadżerek). Wykazano korzystny wpływ leczenia cyklosporyną oraz metotreksatem na hamowanie progresji radiologicznej. W obu grupach uzyskano porównywalne wyniki. W grupie osób przyjmujących cyklosporynę, u 37 chorych (71%) stan radiologiczny pozostał stabilny, a u 4 uległ pogorszeniu. Z kolei w grupie stosującej MTX, u 39 pacjentów (76%) obraz radiologiczny był stabilny, a u 3 uległ pogorszeniu.

Na podstawie przeprowadzonych badań uznano, że cyklosporyna A wykazuje działanie spowalniające proces destrukcji stawów u chorych z RZS. Lek ten może być skuteczny zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Najczęściej leczenie rozpoczyna się od dawki cyklosporyny 3mg/kg/dobę doustnie, a docelowo nie wolno przekroczyć 5mg/kg/dobę. W przypadku stosowania CsA w połączeniu z małą dawką tygodniową MTX,  rozpoczyna się od dawki 2,5mg/kg/dobę. Odpowiedź kliniczną uzyskuje się w okresie do 12 tygodnia leczenia. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia (nadciśnienie tętnicze,  uszkodzenie nerek, wątroby, objawy neurologiczne, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, zakażenia, nadmierne owłosienie, przerost dziąseł, hiperurykemia, hiperglikemia, objawy alergiczne) cyklosporyna jest zarezerwowana głównie dla przypadków RZS opornych na inne leki. Metotreksat nadal pozostaje lekiem pierwszego rzutu w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Piśmiennictwo:

1. Stein C.M., Pincus T, Yocum D i wsp. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks: an open-label extension study. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. Arthritis Rheum. 1998; 41, 9: 1703-1704.

2. Tugwell P., Pincus T., Yocum D. i wsp. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 137-141.

3. Hetland M.L., Stengaard-Pedersen K, Junker P i wsp. Aggressive combination therapy with intra-articular glucocorticoid injections and conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in early rheumatoid arthritis: second-year clinical and radiographic results from the CIMESTRA study. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008; 67: 815-822.

4. Drosos A.A., Voulgari PV, Katsaraki A i wsp. Influence of cyclosporin A on radiological progression in early rheumatoid arthritis patients: a 42-month prospective study. Rheumatol Int 2000; 19: 113-118.

„Przegląd Reumatologiczny” 2010, nr 2 (31), s. 7.