Dr n. med. Ewa MORGIEL

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

Mieszana choroba

tkanki łącznej

Po przeprowadzeniu dokładnego badania fizykalnego i szczegółowych badań laboratoryjnych postawienie rozpoznania nie jest łatwe.

W codziennej praktyce lekarz reumatolog często spotyka osoby kierowane do poradni specjalistycznej z podejrzeniem układowej choroby tkanki łącznej. W trakcie wywiadu pacjent  podaje objawy, które mogą odpowiadać różnym jednostkom z kręgu układowych chorób tkanki łącznej. Niejednokrotnie zdarza się, że nawet po przeprowadzeniu dokładnie badania fizykalnego i  szczegółowych badań laboratoryjnych postawienie rozpoznania nie jest łatwe.

W sytuacji, kiedy u pacjenta występują jednocześnie objawy: reumatoidalnego zapalenia stawów, twardziny układowej, tocznia układowego, zapalenia skórno-mięśniowego lub wielomięśniowego oraz zapalenia naczyń, można wziąć pod uwagę kilka rozpoznań. Omówiono je poniżej.

Niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej (Undifferentiated Connective Tissue Disease, UCTD) zostanie rozpoznana, gdy nie są spełnione kryteria diagnostyczne żadnej powyżej wymienionej jednostki chorobowej, jednak istnieją symptomy układowych chorób tkanki łącznej. Schorzenie to po raz pierwszy zostało opisane w 1980 roku przez Le Roya. W 1999 roku Mosca i wsp. zaproponowali dla niej następujące kryteria:

• obecność objawów podmiotowych i przedmiotowych charakterystycznych dla „zdefiniowanej” układowej choroby tkanki łącznej (ale niespełniających kryteriów żadnej z nich) przynajmniej przez trzy lata;
• obecność przeciwciał ANA w dwóch różnych badaniach.

Dotychczas nie opracowano jednoznacznych i ogólnie uznanych kryteriów diagnostycznych, niektórzy autorzy dopuszczają czas trwania objawów ok. 1 roku.

Zespół nakładania układowych chorób tkanki łącznej (overlap syndrom) – można go zdiagnozować, gdy spełnione są kryteria przynajmniej dwóch „zdefiniowanych” układowych chorób tkanki łącznej.

Ryc. 1. Zaawansowane zmiany stawowe w MCTD. Artropatia Jaccouda: odchylenie łokciowe palców rąk, podwichnięcia w stawach śródręczno-paliczkowych, przeprost w stawach międzypaliczkowych.

Mieszana układowa choroba tkanki łącznej (Mixed Connective Tissue Disease, MCTD) –istnienie te jednostki chorobowej zaproponowali w 1972 r. Gordon C. Sharp i współpracownicy. W obrazie chorobowym występują objawy charakterystyczne dla twardziny układowej, tocznia układowego, zapalenia mięśni lub zapalenia skórno-mięśniowego, niekiedy również reumatoidalnego zapalenia stawów. Natomiast wykładnikiem laboratoryjnym jest obecność przeciwciał przeciwko rybonukleoproteinie (anty-RNP). Istnienie tego rozpoznania jako oddzielnej jednostki chorobowej budzi wiele kontrowersji i pytań. Nadal problemem spornym jest, czy MCTD to rzeczywiście odrębna choroba czy też początkowe stadium określonych chorób układowych. Niekiedy pacjent spełnia jednocześnie kryteria rozpoznania tocznia układowego lub twardziny układowej. Istotą sprawy jest, czy możemy tu zauważyć tendencje do określonego przebiegu choroby, odpowiedzi na leczenia oraz ustalić rokowanie? Czy obecność przeciwciał anty-U1RNP, którą uznajemy za jeden z najważniejszych wykładników tego schorzenia, ma istotne znaczenie?  Problemem pozostaje również ustalenie ogólnie uznanych kryteriów kwalifikacyjnych do rozpoznania MCTD.

Patofizjologia MCTD

Przyczyna schorzenia (podobnie jak i innych układowych chorób tkanki łącznej) pozostaje niejasna. Potwierdzono związek terapii prokainamidem oraz pojawienia się w surowicy przeciwciał anty-RNP, natomiast terapia nie ma związku z wystąpieniem klinicznych manifestacji choroby. Opisano przypadki MCTD wśród osób narażonych na działanie chlorku winylu oraz wystąpienie choroby po operacji plastycznej implantacji piersi. Bierze się jednak pod uwagę działanie czynnika zewnętrznego, wywołującego schorzenie u osób z predyspozycją genetyczną. Za podłożem genetycznym przemawia rodzinne występowanie MCTD oraz potwierdzona zwiększona częstość występowania genów HLA-DR4 wśród osób chorych w porównaniu z grupą kontrolną.

Epidemiologia MCTD

Częstość występowania MCTD jest trudna do oszacowania, brak jest danych epidemiologicznych. Rozpoznanie to stawiane jest częściej niż twardzina układowa czy zapalenie wielomięśniowe, jednak rzadziej niż toczeń układowy. Wśród chorych dominują kobiety (w zależności od źródła ok. 4–8 razy więcej przypadków), chorują również dzieci. Najczęściej MTCD rozpoznaje się osób w wieku 15–25 lat.

Mieszana układowa choroba tkanki łącznej to zespół określonych objawów, dlatego niekiedy nazywana jest również zespołem Sharpa. Niestety, w chwili obecnej nie ma ujednoliconych i zatwierdzonych kryteriów kwalifikacyjnych. Kryteria Sharpa (amerykańskie), kryteria Alarcon-Segovia (meksykańskie) i Kasukawa (japońskie) znajdują zastosowanie w praktyce klinicznej i publikacjach naukowych. Istnieją również kryteria Kahna (francuskie), które są mniej rozpowszechnione.

Ryc. 2. Artropatia Jaccouda: wyprost rąk. Nalezy zwrócić uwagę na mozliwość skorygowania ustawienia palców w ruchu biernym (porównaj z ryc. 1.).

Kryteria Sharpa i wsp. (1987)

I. Kryteria duże:

• ciężkie zapalenie mięśni;
• choroba płuc:

a) pojemność dyfuzyjna płuc <70% wartości normy,

lub 

b) nadciśnienie płucne

lub 

c) proliferacja ścian naczyń w biopsji płuca;

• objaw Raynauda lub zaburzenia motoryki przełyku;
• obrzęk rąk lub sklerodaktylia;
• obecność przeciwciał przeciwjądrowych w mianie > lub = 1:10000, dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-RNP oraz negatywny na obecność przeciwciał anty-Sm.

2. Kryteria małe:

• alopecja;
• leukopenia;
• anemia;
• zapalenie opłucnej;
• zapalenie osierdzia;
• zapalenie stawów;
• neuropatia nerwu trójdzielnego;
• rumień;
• małopłytkowość;
• łagodne zapalenie mięśni;
• w wywiadzie uogólnione obrzęki rąk.

Pewne rozpoznanie: spełnione są przynajmniej 4 kryteria, w tym obecne są przeciwciała anty-U1RNP, lub spełnione są 2 duże kryteria spośród 1, 2, 3, plus 2 małe, plus obecne są przeciwciała anty- U1RNP

Kryteria Alarcon-Segovia i Villarrael (1987)

• Kryterium serologiczne: obecność przeciwciał anty-RNP w mianie > lub = 1:1600.
• Kryteria kliniczne:

a) obrzęk rąk;

b) zapalenie stawów;

c) zapalenie mięśni (stwierdzone na podstawie badań laboratoryjnych lub biopsji);

d) objaw Raynauda;

e) sklerodaktylia.

Pewne rozpoznanie: spełnione jest kryterium serologiczne oraz  ≥3 kryteria kliniczne,

w tym zapalenie mięśni lub zapalenie stawów.

Kryteria Kasukawa i wsp.

1. Kryteria wspólne:

• objaw Raynauda;
• obrzęk palców rąk.

2. Obecność przeciwciał anty U1RNP.

3. Objawy mieszane:

• objawy typowe dla tocznia układowego:

a) zapalenie wielostawowe,

b) limfadenopatia,

c) rumień na twarzy,

d) zapalenie osierdzia lub opłucnej,

e) leukopenia (<4x10⁹ kom./l) lub małopłytkowość (<100x10⁹  kom./l);

• objawy typowe dla twardziny układowej

a) sklerodaktylia,

b) włóknienie płuc, cechy restrykcji (VC <80%), obniżenie Dlco <70%,

c) zaburzenia motoryki lub poszerzenie przełyku;

• objawy typowe dla zapalenia mięśni:

a) osłabienie mięśni,

b) wzrost aktywności enzymów mięśni (↑CPK);

c) cechy uszkodzenia mięśni w badaniu EMG.

Rozpoznanie jest pewne, gdy jednocześnie spełnione są: ≥1 kryterium wspólne oraz marker serologiczny (anty-U1RNP), oraz  ≥1 objaw typowy dla przynajmniej dwóch z trzech wymienionych chorób.

Ryc. 3. Artropatia Jaccouda: zdjęcie rtg rąk A-P (dzięki uprzejmości prof. dr. hab. Marka Sąsiadka, Zakład Radiologii Ogólnej, Zabiegowej i Neuroradiologii UM we Wrocławiu)

Objawy MCTD

Objawy choroby mogą być różnorodne. Do najczęstszych należą: objaw Raynauda, obrzęk rąk i palców, bóle oraz cechy zapalenia stawów. Mogą wystąpić tzw. palce kiełbaskowate lub uogólniony obrzęk rąk, czyli tzw. puffy Finders; zmiany miewają charakter przejściowy lub stanowią początkowe stadium sklerodaktylii.  Zapalenie wielostawowe ma zwykle cięższy przebieg niż w toczniu układowym, charakterystyczne są deformacje rąk i stóp, które są następstwem uszkodzenia więzadeł oraz torebki stawowej, co prowadzi do ich nadmiernej wiotkości.

Zmiany stawowe najbardziej charakterystyczne dla MCTD to artropatia Jaccouda, z łokciowym odchyleniem w stawach śródręczno-paliczkowych (MCP) oraz przeprostem w stawach międzypaliczkowych; niekiedy dochodzi do powstania nadżerek. Mogą powstać również podskórne guzki. Histologicznie guzki te nie przypominają w swojej budowie guzków reumatycznych.

Kolejne charakterystyczne objawy choroby to cechy zapalenia wielomięśniowego oraz zmiany skórne. Najczęściej są to zmiany typowe dla twardziny układowej (stwardnienia skóry, owrzodzenia palców, mikrostomia), choć może również wystąpić rumień na twarzy czy objawy skórne charakterystyczne dla dermatomyositis.

W przebiegu choroby może dojść do powstania zmian w zakresie  narządów wewnętrznych. Typowe jest zajęcie przewodu pokarmowego z zaburzeniami motoryki przełyku, zmiany w zakresie układu oddechowego: zapalenie opłucnej, włóknienie płuc oraz nadciśnienie płucne. Nadciśnienie płucne może wystąpić wtórnie do zmian śródmiąższowych w płucach, częściej jednak ma charakter pierwotny i związane jest z  proliferacją śródbłonka tętniczek płucnych. Zmiany te znacznie pogarszają rokowanie u chorych. Rzadziej dochodzi do zajęcia nerek (zespół nerczycowy w przebiegu błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek). Do neurologicznych symptomów choroby należy neuropatia nerwu trójdzielnego, która może również występować w przebiegu twardziny układowej. Mogą także zdarzać się bóle głowy o charakterze migreny, których przyczyną jest waskulopatia.

Chorobie czasem towarzyszy zespół Sjögrena. Pacjenci podają również objawy ogólne typowe dla innych układowych chorób tkanki łącznej, tj. uogólnione zmęczenie, osłabienie, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, wypadanie włosów itp.

Diagnostyka

Podczas diagnostyki mogą wystąpić liczne nieprawidłowości w zakresie badań laboratoryjnych: morfologii krwi (leukopenia, limfopenia, małopłytkowość, niedokrwistość) , podwyższenie parametrów zapalenia, jak OB i  CRP, wzrost aktywności enzymów świadczących o uszkodzeniu mięśni (przede wszystkim CPK oraz LDH, AspAT ). U około 40–50% pacjentów z MCTD obecny jest czynnik reumatoidalny. U większości chorych stwierdza się hipergammaglobulinemię, rzadziej obserwuje się hipokomplementemię.

Najbardziej charakterystycznym markerem choroby jest obecność w surowicy krwi przeciwciał przeciwko jądrowej rybonukleoproteinie. W badaniu techniką immunofluorescencji pośredniej (substrat komórki Hep2) dają one plamisty (ziarnisty) typ świecenia. Antygen RNP należy do grupy małocząsteczkowych rybonukloeprotein (small nuclear ribonucleoprotein, snRNP), zawierających RNA o dużej zawartości urydyny (U-RNA) oraz różne białka o ciężarze cząsteczkowym 9-70 kDa. Komponenty RNA są oznaczone jako U1-U6. U1RNP zawiera specyficzne proteiny 70 K, A, C. Przeciwciało RNP skierowane jest przeciwko różnym epitopom, z których najważniejszy ma masę cząsteczkową 70 kDa.

W badaniach pomocniczych nieprawidłowości spotyka się w ocenie czynnościowej płuc, najczęściej w postaci obniżenia pojemności dyfuzyjnej płuc. Spirometria oraz pletyzmografia dostarczają informacji na temat sprawności wentylacyjnej dróg oddechowych, natomiast pojemność dyfuzyjna płuc jest miarą przejścia gazu między pęcherzykami płucnymi i krwią przepływającą przez naczynia włosowate płuc. Naciek zapalny oraz odkładanie kolagenu w miąższu płuc upośledzają tę wymianę. Fizjologicznie istotna jest dyfuzja tlenu, jednak w praktyce klinicznej technika badania polega na pomiarze dyfuzji dla tlenku węgla, co dobrze odzwierciedla przenikanie tlenu.  Obniżenie pojemności dyfuzyjnej (zwłaszcza z towarzyszącymi zmianami w spirometrii –  cechami restrykcji) jest charakterystyczne dla choroby śródmiąższowej płuc. Badanie DLco jest bardzo czułe i pozwala na wczesne wykrycie zmian miąższu płucnego. W diagnostyce układu oddechowego i zmian śródmiąższowych wykonuje się również tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości (HRCT) klatki piersiowej, zmiany zaawansowane widoczne są w rutynowym zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Obniżenie DLco może świadczyć również o nadciśnieniu płucnym, które spowodowane jest proliferacją ścian naczyń. Badaniem przesiewowym w kierunku ewentualnego nadciśnienia płucnego jest echokardiografia. Jednak niezbędnym badaniem potwierdzającym jest bezpośredni pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej w czasie cewnikowania prawego serca. W ocenie wydolności oddechowo-krążeniowej stosuje się również test 6-minutowego marszu.

Cenną metodą diagnostyczną, zwłaszcza w przypadku zmian wczesnych, może okazać się kapilaroskopia wałów paznokciowych. W trakcie prostego, nieinwazyjnego badania można sprawnie ocenić zmiany w zakresie drobnych naczyń krwionośnych, które w tej okolicy przebiegają równolegle do płytki paznokcia, co umożliwia prześledzenie morfologii kapilar. Mikroangiopatia typowa dla twardziny układowej jest charakterystyczna również dla MCTD.

Rokowanie w MCTD

Jest ono trudne do ustalenia. Zwykle choroba ma łagodny, wieloletni przebieg. Najczęstszymi przyczynami zgonu są nadciśnienie płucne oraz infekcje. Czynnik niekorzystny rokowniczo stanowi obecność przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG, co dodatkowo wiąże się z częstszym występowaniem u tych chorych nadciśnienia płucnego.

Leczenie

Podstawowe leczenie w MCTD to glikokortykosteroidy, podawane początkowo w wysokiej dawce doustnie lub we wlewach dożylnych, następnie dawkę można redukować. Według najnowszych wytycznych EULAR glikokortykosteroidy powinny być stosowane we wczesnych godzinach porannych z uwagi na okołodobowy rytm uwalniania cytokin prozapalnych, których najwyższe stężenie stwierdza się w tym czasie. Możliwe jest również podawanie leków o zmodyfikowanym uwalnianiu w godzinach wieczornych, tak aby czas działania leku przypadał na godziny poranne.

W  zależności od dominujących objawów chorobowych w MCTD włącza się również inne leki: immunosupresyjne (najczęściej metotreksat przy zapaleniu i bólach stawów, azatioprynę lub cyklofosfamid, gdy stwierdza się zapalenie mięśni czy chorobę śródmiąższową płuc), leki naczyniowe (analogi prostacyklin, inhibitory fosfodiesterazy, inhibitory endoteliny, gdy występuje nadciśnienie płucne, owrzodzenia palców) oraz leczenie wspomagające (leki reologiczne przy objawie Raynauda, a niesteroidowe leki przeciwzapalne w przypadku dolegliwości bólowych mięśni i stawów, inhibitory pompy protonowej przy zaburzeniach perystaltyki przełyku oraz refluksu żołądkowo-przełykowego).

Leczenie fizjoterapeutyczne odpowiednio dostosowane do objawów chorobowych jest również cennym sposobem terapii.

Artopatia Jaccouda

S. Jaccoud (1830–1913) był francuskim lekarzem. W 1867 r. opisał zmiany stawowe u pacjenta z nawracającymi rzutami gorączki reumatycznej.

W schorzeniu tym charakterystyczne deformacje występują w zakresie stawów stóp i rąk. Dochodzi do nich na skutek zapalenia, nadmiernej wiotkości torebki stawowej oraz włóknienia. Typowe dla artropatii Jaccouda są odchylenie łokciowe palców II–V oraz podwichnięcia w stawach śródręczno-paliczkowych (MCP), charakterystyczny jest również przeprost w stawach międzypaliczkowych. Zazwyczaj są to odchylenia, które można skorygować w ruchu biernym (w odróżnieniu od zmian w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów). W zakresie stóp obserwuje się najczęściej koślawość paluchów oraz podwichnięcia w stawach. Zwykle nie ma w obrazie RTG cech destrukcji powierzchni stawowych (nadżerek). Dolegliwości bólowe są niewielkie, a zmiany zapalne są łagodne.

Artropatia Jaccouda, choć pierwotnie była opisywana jako deformacja w przebiegu gorączki reumatycznej, dziś uważana jest za typową dla tocznia układowego lub mieszanej układowej choroby tkanki łącznej, choć może wystąpić również w innych układowych chorobach tkanki łącznej.

„Przegląd Reumatologiczny” 2008, nr 5 (23), s. 9, 11.