Prof. dr hab. n. med Maria MAJDAN

Dr n. med. Ewa WIELOSZ - TOKARZEWSKA

Lek. med. Olga BORYS

Lek. med. Iwona ŻYCHOWSKA 

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej UM w Lublinie

Nefrogenne włóknienie układowe

Schorzenie to rozwija się u osób w zaawansowanym okresie przewlekłej choroby nerek.

Nefrogenne włóknienie układowe (NSF – nephrogenic systemic fibrosis) jest wyniszczającym schorzeniem o niewyjaśnionej etiologii i postępującym przebiegu, obserwowanym przeważnie u pacjentów w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek (PChN). Około 90% chorych na NSF w momencie pojawienia się objawów było leczonych nerkozastępczo. Nie ustalono związku pomiędzy pierwotną przyczyną upośledzenia funkcji nerek, czasem trwania PChN a rozwojem NSF. Po raz pierwszy objawy charakterystyczne dla nefrogennego włóknienia układowego zaobserwowano u pacjenta z przewlekłą chorobą nerek w 1997 r. w USA; pierwszy artykuł w piśmiennictwie medycznym opisujący to schorzenie ukazał się w 2000 r. Początkowo używano określenia nephrogenic fibrosing dermopathy. W 2005 r. ze względu na wielonarządowy charakter zmian chorobowych wprowadzono termin nephrogenic systemic fibrosis.

I. Objawy kliniczne  

• Schorzenie charakteryzuje się włóknieniem skóry oraz narządów wewnętrznych.
• Pierwszymi objawami chorobowymi są pogrubienie, stwardnienie, zwiększone napięcie skóry z towarzyszącymi zmianami zabarwienia oraz parestezjami.
• Zmiany typowo lokalizują się na skórze kończyn, rzadziej tułowia.
• W przebiegu choroby obserwowane są bolesne przykurcze stawowe ze znacznym upośledzeniem ruchomości, osłabienie mięśni.
• Nie stwierdza się objawu Raynauda.
• U większości pacjentów schorzenie stopniowo obejmuje mięśnie szkieletowe oraz narządy wewnętrzne.

Przebieg choroby jest przeważnie postępujący. Obserwowano również spontaniczne remisje, zwłaszcza w przypadku poprawy funkcji nerek. Zachorowanie na nefrogenne włóknienie układowe zdecydowanie skraca czas przeżycia pacjentów z PChN.

II. Podstawy rozpoznania NSF 

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie obrazu klinicznego oraz badania histopatologicznego bioptatu skóry zmienionej chorobowo.

Charakterystyczne są:

• proliferacja skórnych fibroblastów CD 34+ o wrzecionowatym kształcie zawierających prokolagen,
• gromadzenie się komórek dendrytycznych,
• pogrubienie pęczków kolagenowych w skórze i tkance podskórnej,
• zwiększenie ilości włókien elastyny.

Zwraca uwagę brak nacieku komórek zapalnych w skórze zmienionej chorobowo.

III. Diagnostyka różnicowa

IV. Patogeneza NSF 

Patogeneza NSF pozostaje niewyjaśniona. Wiadomo, że krążące fibroblasty CD 34+/ procollagen I+, odgrywające rolę w przebudowie tkanek, stymulują produkcję kolagenu, co prowadzi do zgrubienia skóry. Ustalono również, że w tym procesie odgrywa rolę podwyższone stężenie TGF-β. Rozpatrywano różne czynniki, mogące pobudzać ten proces u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek, m.in.:

• podwyższone stężenie wapnia,
• podwyższone stężenie fosforanów,
• epizody zakrzepicy,
• terapia niedokrwistości erytropoetyną,
• terapia niedokrwistości preparatami żelaza,
• przewlekły stan zapalny,
• uszkodzenie tkanek z towarzyszącym niedokrwieniem,
• współistniejąca przewlekła choroba wątroby (w tym stan po przeszczepie).

V. Rola gadolinium w rozwoju NSF 

Sugeruje się, że ekspozycja na gadolin zawarty w preparatach kontrastowych stosowanych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) może przyczyniać się do rozwoju NSF. Pierwsze doniesienia o związku przyczynowo-skutkowym pomiędzy stosowaniem środków kontrastowych a pojawieniem się objawów chorobowych opublikowano w 2006 r. U większości pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wykonano MRI, nie występują objawy nefrogennego włóknienia układowego. Oszacowano, że ryzyko zachorowania na NSF u pacjentów w zaawansowanym stadium przewlekłej choroby nerek po ekspozycji na gadolin wynosi około 2,4%. Ryzyko wzrasta po każdej kolejnej ekspozycji oraz w przypadku większej dawki preparatu kontrastowego podanego jednorazowo. Ustalono, że gadolin łączy się z G-proteinowymi receptorami typu C, w tym wapniowymi oraz glutaminianowymi, przez co może odgrywać rolę w różnicowaniu komórek skóry. Pojawiły się doniesienia o wykrywalności złogów gadolinu w skórze chorych na NSF metodami mikroskopii elektronowej. Fagocytowanie gadolinu przez skórne makrofagi może pobudzać proces włóknienia poprzez zwiększenie uwalniania TGF-β.

Uwolnienie jonów gadolinu zależy od budowy zawierających go związków chemicznych wchodzących w skład preparatów kontrastowych. Gadodiamid (Omniscan), gadowersetamid (OptiMark) oraz gadopentat (Magnevist) charakteryzują się łatwym uwalnianiem jonów Gd3+ poprzez transmetylację, z następczą ich chelatacją w ustroju. Opisywane przypadki NSF wiązały się z zastosowaniem jednego z wymienionych środków kontrastowych, w tym około 83% zachorowań wystąpiło po zastosowaniu gadodiamidu (Omniscan). Zdecydowanie mniejszym stopniem uwalniania jonów Gd3+ odznaczają się gadobenat (MultiHance), kwas gadoksetowy (Primovist), gadofosfeset (Vasovist), gadoterydol (ProHance), gadobutrol (Gadovist), gadoterat (Dotarem). Nie opisywano przypadków NSF po zastosowaniu tych preparatów. Im dłużej środki zawierające gadolin znajdują się w organizmie, tym większe prawdopodobieństwo uwolnienia jonów Gd3+. Ustalono, że gadodiamid w całości usuwany jest drogą filtracji kłębuszkowej; okres półtrwania u zdrowych ochotników wynosi około 1,3 h, natomiast u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 5. – 34,3 h; dopiero po trzech kolejnych hemodializach usunięte zostaje 97% gadodiamidu.

VI. Leczenie  

W leczeniu NSF próbowano stosować glikokortykosteroidy, pentoksyfilinę, cyklofosfamid, cyklosporynę, talidomid, interferon-alfa, tiosulfat sodu, immunoglobuliny, inhibitory konwertazy angiotensyny, plazmaferezę, fotoferezę wewnątrzustrojową, terapię UV, terapię fotodynamiczną. Opisywano przejściową poprawę kliniczną po terapii imatynibem z nawrotem dolegliwości kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia. Stwierdzono, że poprawa funkcji nerek, w tym po przeszczepie, prowadzi do zahamowania, a nawet cofania się zmian – stwierdzenie NSF sugeruje priorytet na listach transplantacyjnych. Ze względu na bardzo ograniczone możliwości terapeutyczne na pierwszy plan wysuwa się postępowanie prewencyjne.

VII. Zapobieganie 

• Nie należy stosować preparatów kontrastowych, zawierających gadolin wchodzący w skład niejonowych oraz jonowych związków chemicznych o strukturze linearnej (gadodiamid, gadowersetamid, gadopentat) u pacjentów z filtracją kłębuszkową < 30 ml/min/1,73 m2 p.c.
• U chorych z filtracją kłębuszkową wynoszącą 30–59 ml/min/1,73 m2 p.c. należy rozważyć konieczność stosowania wymienionych środków kontrastowych w zależności od sytuacji klinicznej. Preferowane są preparaty o budowie policyklicznej.
• Należy unikać zwielokrotnionej dawki preparatu. Zaleca się przestrzeganie przynajmniej tygodniowego odstępu pomiędzy badaniami.
• Przed wykonaniem badania RM należy sprawdzić stężenie kreatyniny oraz obliczyć jej klirens u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie, cukrzycą oraz u osób po 60. r.ż.
• U pacjentów hemodializowanych wskazane jest wykonanie dializy po badaniu, w czasie którego użyto środka kontrastowego.
• Chorzy w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek po wykonanym badaniu RM powinni być obserwowani w okresie 4–6 miesięcy po ekspozycji.

VIII. Doświadczenia własne 

W Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie prowadzone są badania mające na celu wykrycie wczesnych przypadków NSF w województwie lubelskim. Zaplanowano ocenę około 1000 chorych przewlekle hemodializowanych. W trakcie rozmowy z pacjentem zbierany jest wywiad chorobowy oraz wywiad w kierunku narażenia na gadolin, następnie wykonujemy badanie fizykalne i oceniamy zmiany skórne o charakterze sugerującym NSF. Dotąd zbadano 281 chorych przewlekle dializowanych (163 mężczyzn i 117 kobiet, średnia wieku – 62,6 lat, średni czas trwania terapii nerkozastępczej – 56,7 miesięcy) oraz przeanalizowano ich historie chorobowe. Badanie metodą rezonansu magnetycznego wykonywano u 38 pacjentów. Wśród nich u jednej chorej zaobserwowano zmiany mogące sugerować rozpoznanie nefrogennego włóknienia układowego.

IX. Przypadek kliniczny 

Chora, lat 73, hemodializowana od 27.12.1990 r., obecnie bez diurezy resztkowej, kilkakrotnie wymieniano dializacyjne wkłucie permanentne. Przewlekłą chorobę nerek rozpoznano w 1982 r. Przyczyną upośledzenia funkcji nerek było zapalenie śródmiąższowe. Od kilku lat pacjentka skarży się na dolegliwości stawowe (przykurcze zgięciowe stawów łokciowych, kolanowych, ból stawów nadgarstkowych, barkowych, skokowych, okresowo z wysiękami). Poza tym zaobserwowano przebarwienie oraz stwardnienie skóry podudzi, sklerodaktylię. Nie stwierdzono objawu Raynauda, w wykonanej kapilaroskopii brak zmian charakterystycznych dla twardziny układowej. W wykonanych badaniach serologicznych (06.2009 r.) nie wykryto przeciwciał przeciwjądrowych ANA oraz przeciwciał z panelu ENA, jak również aCCP. Stwierdzono dodatni odczyn Waalera-Rose’a.

W wykonanych badaniach obrazowych układu kostnego (06.2009 r.) stwierdzono:

• osteoporozę z torbielowatym rozrzedzeniem kości dłoni oraz stóp,
• przykurcz stawów międzypaliczkowych,
• masywne zwapnienia w tętnicach przedramion i dłoni;
• zmiany destrukcyjne w stawach kolanowych i skokowych.

Pacjentka w 04.2000 r. miała wykonywany rezonans magnetyczny stawów biodrowych. Udokumentowana ekspozycja na gadolin oraz obraz chorobowy sugerują rozpoznanie nefrogennego włóknienia układowego. Nie wykonywano biopsji skóry zmienionej chorobowo. Nie stwierdzono objawów zajęcia narządów wewnętrznych. Ze względu na powolny postęp choroby, co może mieć związek z prowadzonym intensywnym leczeniem nerkozastępczym, pacjentka pozostaje pod obserwacją. Na załączonym zdjęciu pokazane są dłonie opisywanej chorej ze znacznym stwardnieniem skóry (ręce modlącego się). 

X. Podsumowanie 

Nefrogenne włóknienie układowe – schorzenie o postępującym przebiegu, przypominające twardzinę układową – przebiega z zajęciem skóry i narządów wewnętrznych. NSF rozwija się u osób w zaawansowanym okresie przewlekłej choroby nerek. Stwierdzono zależność między podaniem radiologicznych środków kontrastowych zawierających gadolin a rozwojem tego schorzenia. Postępowanie prewencyjne może zapobiegać rozwojowi choroby. Z tego powodu konieczne jest uwrażliwienie środowiska lekarskiego na istnienie tego problemu.

XI. Piśmiennictwo

Bellin M.F., van der Molen A.J. Extracellular gadolinium-based contrast media: an overview. Eur J Radiol 2008; 66 (2): 160–167.

Cowper S.E. et al. Scleromyxedema like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356: 1000–1001.

Grobner T. Gadolinium – a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104–1108.

Marckman P., Skov L., Rossen K. et al. Case control study of gadodiamid–related nephrogenic systemic fibrosing. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3174–3178.

Marckman P., Skov L., Rossen K. et al. Clinical manifestations of gadodiamide–related nephrogenic systemic fibrosis. Clin Nephrol 2008; 9: 161.

Nortier J.L., del Marmol V. Nephrogenic systemic fibrosis – the need for a multidisciplinary approach. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3097–3101.

Otherson J.B. et al. Nephrogenic systemic fibrosis after exposure to gadolinium in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3179–3185.

 „Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 6 (29), s. 1-2.