Nowe metody leczenia biologicznego nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka

lek. Małgorzata Mimier

Katedra i Klinika Okulistyki, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Kaja Bator

Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Okulistyki, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

dr n. med. Aneta Hill-Bator

Katedra i Klinika Okulistyki, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Odpowiednia współpraca pomiędzy lekarzami różnych specjalności jest niezbędna zarówno w diagnostyce chorób, których objawy dotyczą wielu narządów, jak i ich leczeniu. Multidyscyplinarna opieka jest szczególnie istotna dla właściwej terapii każdego pacjenta z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej.

Zapalenie błony naczyniowej

Błona naczyniowa jest zlokalizowana pomiędzy twardówką (zewnętrzną warstwą oka) a siatkówką (wewnętrzną warstwą). Jest podzielona na części:

• przednią – tęczówkę,
• pośrednią – ciało rzęskowe,
• tylną – naczyniówkę.

Zapalenie błony naczyniowej (uveitis) jest stanem chorobowym mogącym obejmować jedną z trzech części błony naczyniowej lub w niektórych przypadkach nawet wszystkie jej części (panuveitis). Najczęściej występuje zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej 59,9%), następnie odcinka tylnego (18,3%), odcinka pośredniego (14,8%), a 7% zapaleń dotyczy wszystkich części błony naczyniowej [1].

Objawy

Diagnostyka i objawy okulistyczne są różne w zależności od umiejscowienia procesu zapalnego.

Najczęstsze dolegliwości u pacjentów z zapaleniem przedniej części błony naczyniowej to:

• nadwrażliwość na światło,
• zamglone widzenie,
• pieczenie i ból gałki ocznej,
• w niektórych przypadkach ból głowy.

Wśród objawów przedmiotowych wyróżniamy:

• zadrażnienie rzęskowe gałki ocznej (widoczne jako zaczerwienie gałki ocznej),
• nieregularną źrenicę,
• obecność komórek zapalnych w komorze przedniej,
• obecność osadów na śródbłonku rogówki.

Pacjenci mogą skarżyć się na obniżoną ostrość wzroku, męty w polu widzenia i wzmożone łzawienie. Zapalenie części przedniej błony naczyniowej jest około 4 × częstsze niż zapalenie części tylnej [2].

Do objawów zapalenia części pośredniej i tylnej zaliczamy:

• męty w polu widzenia,
• obniżoną ostrość wzroku.

Zapalenie części pośredniej i tylnej znacznie częściej przebiega bez towarzyszącego bólu. W przypadku gdy proces zapalny nie obejmuje także przedniej części błony naczyniowej, zwykle nie występuje zaczerwienienie gałki ocznej – w przeciwieństwie do zapalenia przedniej części błony naczyniowej.

Etiologia

Etiologia zapalenia błony naczyniowej może być:

• infekcyjna – wywołana przez wirusy, bakterie, pasożyty albo grzyby,
• nieinfekcyjna – idiopatyczna lub w przebiegu choroby układowej.

W badaniu przeprowadzonym na 2619 pacjentach opublikowanym w 2012 r. infekcja była przyczyną zapalenia błony naczyniowej u 18,5% pacjentów, u 18,5% wystąpiła ona w przebiegu choroby układowej, a aż u 62,8% badanych było to zapalenie idiopatyczne, autoimmunologiczne [1].

Do chorób układowych o podłożu reumatologicznym będących przyczyną zapalenia błony naczyniowej zaliczamy m.in.:

• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK),
• młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS),
• reumatoidalne zapalenie stawów (RZS),
• sarkoidozę,
• chorobę Leśniowskiego-Crohna,
• chorobę Behçeta.

Wśród nich główną przyczyną zapalenia błony naczyniowej są spondyloartropatie. Zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej w przebiegu spondyloartropatii jest zwykle jednostronne o ostrym przebiegu. Charakteryzuje się ono:

• bolesnym, czerwonym okiem,
• fotofobią,
• zamazanym widzeniem,
• silną tendencją do nawrotów również w drugim oku [1].

W publikacji z 2015 r. wykazano, że u ok. 40% pacjentów ostre zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej wystąpiło w przebiegu wcześniej niezdiagnozowanej spondyloartropatii [3].

Powikłania

Do powikłań zapalenia błony naczyniowej zaliczamy m.in.:

• keratopatię taśmowatą, w której dochodzi do odkładania się soli wapnia w powierzchownych warstwach rogówki;
• zrosty tylne pomiędzy tęczówką a soczewką;
• zaćmę będącą wynikiem procesu zapalnego lub długotrwałej kortykosteroidoterapii;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe,
• jaskrę,
• torbielowaty obrzęk plamki.

Leczenie

Leczenie zapalenia błony naczyniowej zależy od etiologii schorzenia, jego umiejscowienia oraz stopnia ciężkości. Nieinfekcyjne zapalenie przedniej części błony naczyniowej jest w pierwszej kolejności leczone miejscowo przy pomocy kropli steroidowych, w celu zmniejszenia toczącego się procesu zapalnego. Terapia może być wspomagana lekami rozszerzającymi źrenicę, które redukują nasilenie bólu i dyskomfortu przez wpływ na mięsień rzęskowy oraz mięsień zwieracz źrenicy, a także zapobiegają postawaniu zrostów tylnych. Jeśli proces zapalny dotyczy dalszych struktur błony naczyniowej, niezbędne jest zastosowanie iniekcji okołogałkowych z glikokortykosteroidów. Leczenie ogólnoustrojowe jest stosowane zazwyczaj w przypadkach obustronnego uveitis, u pacjentów z jaskrą, którzy nie mogą być poddani iniekcjom okołogałkowym lub w przypadkach opornych na leczenie miejscowe. U pacjentów niereagujących na wyżej wymienione leczenie stosowane są inne leki immunosupresyjne:

• metotreksat,
• cyklosporyna A,
• azatiopryna,
• cyklofosfamid,
• mykofenolan mofetylu.

W najnowszych badaniach wykazano, że czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) odgrywa znaczącą rolę w zapaleniu błony naczyniowej, co potwierdza jego podwyższony poziom w surowicy i płynie komorowym oka u pacjentów z uveitis oraz w innych komórkach i tkankach, w których toczy się proces zapalny. TNF-α łączy się z receptorami – białkiem p55 i białkiem p75 na powierzchni błony komórkowej, a także odpowiada zarówno za indukcję, jak i podtrzymywanie procesu zapalnego.

Adalimumab (ADA)

Pierwsze całkowicie ludzkie rekombinowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw TNF-α – adalimumab (ADA) – jest zarejestrowane i powszechnie stosowane do leczenia:

• reumatoidalnego zapalenia stawów,
• zesztywniającego zapalenia stawów,
• młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów,
• łuszczycy zwyczajnej,
• łuszczycowego zapalenia stawów,
• ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych,
• choroby Leśniowskiego-Crohna,
• wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Jego mechanizm polega na wiązaniu i unieczynnieniu podjednostki α cząsteczki TNF.

Skuteczność adalimumabu w badaniach reumatologicznych i okulistycznych

Obiecujące wyniki stosowania adalimumabu w leczeniu wyżej wymienionych chorób autoimmunologicznych skłoniły okulistów i reumatologów do zapoczątkowania badań klinicznych nad skutecznością tego leku w leczeniu nieinfekcyjnych zapaleń błony naczyniowej zlokalizowanych w części pośredniej, odcinku tylnym i całej błonie naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania kliniczne:

• Visual I – dotyczące czynnej postaci zapalenia błony naczyniowej,
• Visual II – dotyczące nieaktywnej postaci zapalenia błony naczyniowej.

Visual I, II i III

W obu badaniach pacjenci otrzymywali placebo lub 80 mg ADA podskórnie w dawce początkowej, następnie po tygodniu dawkę 40 mg kontynuowaną co drugi tydzień. Pierwszorzędowym celem końcowym obu badań była ocena czasu do momentu niepowodzenia leczenia oceniany na podstawie:

• zmian zapalnych siatkówki, naczyniówki,
• najlepszej skorygowanej ostrości widzenia (BCVA),
• nasilenia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej,
• stopnia zmętnienia ciała szklistego.

Badanie kliniczne Visual I przeprowadzono na 217 pacjentach z aktywną postacią nieinfekcyjnego zapalenia części pośredniej, tylnej lub całej błony naczyniowej. Wszyscy pacjenci dodatkowo otrzymywali prednizon doustnie w dawce początkowej 60 mg na dobę aż do całkowitego odstawienia kortykosteroidu do 15. tygodnia. Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wyniosła 24 tygodnie w grupie chorych leczonych adalimumabem i 13 tygodni w grupie stosującej placebo. Terapia ADA wiązała się z większą ilością lekkich i poważnych działań niepożądanych w porównaniu do placebo [4].

W badaniu Visual II analizowano 226 pacjentów leczonych z powodu nieaktywnej postaci zapalenia błony naczyniowej. Wszyscy pacjenci, w celu utrzymania remisji choroby, otrzymywali oprócz ADA, doustnie 10–35 mg prednizonu na dobę. Całkowite odstawienie kortykosteroidu nastąpiło przed końcem 19. tygodnia. Mediany czasu do momentu niepowodzenia leczenia w grupie leczonej ADA nie oszacowano (wartość powyżej 18 miesięcy), natomiast dla grupy otrzymującej placebo wyniosła 8,3 miesiąca [5].

Kontynuacją badań Visual I i Visual II było badanie Visual III oceniające długotrwałą skuteczności i bezpieczeństwo ADA w leczeniu zapalenia odcinka pośredniego, tylnego i całej błony naczyniowej. Badanie trwało 78 tygodni, obejmując łącznie 424 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab, nie było grupy stosującej placebo.

Wyniki badania potwierdziły zmniejszenie ryzyka wystąpienia stanu zapalnego oka – przy analizie wystąpień nowych ognisk zapalnych, obecność komórek zapalnych w komorze przedniej, zamglenie ciała szklistego, obrzęk plamki żółtej, BCVA.

Leczenie ADA pozwoliło na zmniejszenie dawki prednizonu stosowanego doustnie z 8,8 mg do 2,6 mg na dobę w 78. tygodniu badania. Profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do obserwowanego w przypadku pozostałych zarejestrowanych wskazań do stosowania ADA [6].

Wskazania i dawkowanie w leczeniu adalimumabem

Obecnie adalimumab jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe.

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego rekomendowana dawka adalimumabu dla pacjentów dorosłych to 80 mg podskórnie w dawce początkowej, po tygodniu – 40 mg kontynuowane co 2 tygodnie. Leczenie może być wspomagane kortykosteroidami i/lub innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Brak jest badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ADA u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej [7].

Zapalenie błony naczyniowej a choroba Behçeta i inne choroby

Badania naukowe potwierdzają, że aż u 80% pacjentów z chorobą Behçeta (BD) rozwija się zapalenie błony naczyniowej [8]. Przebiega ono zazwyczaj jako panuveitis, jest zwykle obustronne z tendencją do nawrotów, a nieleczone może prowadzić do ślepoty.

Wstępne doniesienia na temat użycia ADA w leczeniu okulistycznej manifestacji BD są obiecujące. Badanie przeprowadzone przez Claudię Fabiani i wsp. – obejmujące 40 pacjentów, w tym 66 oczu, z opornym na leczenie zapaleniem błony naczyniowej związanym z chorobą Behçeta – udowodniło dużą skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była redukcja występowania ognisk zapalnych podczas 12-miesięcznego badania w porównaniu z okresem 12-miesięcznym poprzedzającym badanie (200 ognisk/100 pacjentów/rok vs 8,5 ognisk/100 pacjentów/rok). Dodatkowo terapia adalimumabem:

• znacząco poprawiła najlepszą skorygowaną ostrość wzroku,
• zmniejszyła obrzęk plamki żółtej w badaniu OCT,
• zredukowała zmiany zapalne w naczyniach siatkówki widoczne w badaniu angiografii fluoresceinowej [9].

Zgodnie z rekomendacjami panelu eksperckiego leczenie zapalenia błony naczyniowej w przebiegu choroby Behçeta czynnikami anty-TNF powinno być leczeniem pierwszej lub drugiej linii [10].

Stosowanie adalimumabu a inne choroby    

Zgodnie z warunkami programu lekowego istnienje możliwość stosowania adalimumabu w zapaleniu przedniej części błony naczyniowej przy towarzyszącej aktywnej spondyloartropatii zapalnej i przy braku odpowiedzi na standardowe leczenie.

Jednakże należy pamiętać, że terapia przy użyciu inhibitorów TNF-α jest obarczona występowaniem działań niepożądanych. W trakcie leczenia może pojawić się np. neutropenia, większa podatność na zakażenia i nowotwory. Z tego powodu przed każdym zastosowaniem u pacjenta adalimumabu powinien być przeprowadzony dokładny bilans korzyści i strat.

Podsumowanie

Nowe leki biologiczne stanowią przyszłość terapii nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka. Niezbędne są badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży. Z uwagi na to, że schorzenie to jest wyzwaniem nawet dla doświadczonych okulistów, współpraca pomiędzy reumatologami a okulistami jest kluczowa i pozwala uniknąć błędów terapeutycznych.

Piśmiennictwo:

1. Barisani-Asenbauer T. et al.: Uveitis – a rare disease often associated with systemic diseases and infections – a systematic review of 2619 patients. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 57.

2. Darrell R.W. et al.: Epidemiology of uveitis. Incidence and prevalence in a small urban community. Arch Ophthalmol 1962; 68: 502.

3. Haroon M. et al.: A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; 74 (11): 1990–1995.

4. Jaffe G.J. et al.: Adalimumab in Patients with Active Noninfectious Uveitis. N Engl J Med. 2016; 375 (10): 932–943.

5. Nguyen Q.D. et al.: Adalimumab for prevention of uveitis flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II): a multicenter, double-masked, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, V. 388, I. 10050, 1183–1192.

6. Suhler E.B. et al.: Long-Term Safety and Efficacy of Adalimumab in Patients with Non-Infectious Intermediate, Posterior, or Panuveitis in an Ongoing Open-Label Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl. 10). http://acrabstracts.org/abstract/long-term-safety-and-efficacy-of-adalimumab-in-patients-with-non-infectious-intermediate-posterior-or-panuveitis-in-an-ongoing-open-label-study/. Accessed February 13, 2017.

7. Charakterystyka produktu leczniczego Humira 40 mg/0,8 ml.

8. International Study Group for Behçet’s Disease: Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. Lancet 1990; 335: 1078.

9. Fabiani C. et al.: Efficacy and safety of adalimumab in Behçet’s disease-related uveitis: a multicenter retrospective observational study. Clin Rheumatol. 2017; 36 (1):183–189.

10. Levy-Clarke G. et al.: Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology. 2014; 121 (3): 785-96.e3.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 2/2017 (57), s. 1–2

Więcej artykułów