Postępowanie we wtórnej amyloidozie

Substancje prekursorowe w amyloidozie typu AA:

białko amyloidu A jest polipeptydem, który wywodzi się z białka ostrej fazy zwanego serum amyloid A (SAA);
SAA jest produkowane w wątrobie i makrofagach;
aby doszło do tworzenia się amyloidu AA (produktu degradacji SAA), konieczne jest długotrwałe utrzymywanie się zwiększonych stężeń SAA we krwi.

Kaskada tworzenia się amyloidu

Bodziec zapalny↓

Białka ostrej fazy – CRP, SAA ↓

Kompleks SAA-HDL ↓

Pobierany przez makrofagi ↓

Przechodzenie do obszarów bogatych w makrofagi ↓

Odkładanie się amyloidu AA ↓ wraz z: glikozaminoglikanami, serum amyloid P (SAP), Amyloid-Enhancing Factor i innymi

III. Diagnostyka amyloidozy

Miejsca biopsji w kierunku amyloidu:

biopsja aspiracyjna tkanki tłuszczowej (BATT),
biopsja dziąsła lub ślinianki,
biopsja w trakcie endoskopii (błona podśluzowa żołądka lub dwunastnicy),
biopsja odbytnicy (błona podśluzowa),
biopsja mięśni i nerwu strzałkowego,
biopsja nerki.

Biopsja aspiracyjna:

10 ml strzykawką umieszczoną w specjalnej rączce, umożliwiającej uzyskanie podciśnienia;
pobiera się z dwóch miejsc po obu stronach okolicy przypępkowej,
procedura trwa 15–60 sekund.

Diagnostyka obejmuje:

barwienie czerwienią Kongo,
złogi amyloidu oceniane w rozmazie (badanie cytologiczne),
większą ilość tkanki tłuszczowej z bloczków parafinowych – skrawa się seryjnie bloczki, barwi się czerwienią Kongo (badanie histopatologiczne),
dla potwierdzenia amyloidozy typu AA tkanka może zostać poddana badaniu immunocytochemicznemu z użyciem przeciwciała reagującego w metodzie ELISA z amyloidem AA.

Interpretacja wyników badań:

badanie cytologiczne,
badanie histopatologiczne,
amyloid ujemny,
amyloid słabo dodatni,
amyloid dodatni,
badanie w kierunku amyloidu A (ujemny wynik nie wyklucza innego typu amyloidu).

Uzupełniające metody diagnostyczne amyloidozy:

scyntygrafia z użyciem znacznika 123 I surowiczego amyloidu P (SAP) – wychwytywany w miejscu odkładania się amyloidu;
metoda ilościowego oznaczania stężenia białka amyloidu A w tkance tłuszczowej; ocenia stopień infiltracji tkanki tłuszczowej złogami amyloidu, dając sposobność monitorowania postępu lub regresji choroby;

Choroby prowadzące do amyloidozy wtórnej:

RZS – 33%,
młodzieńcze IZS – 17%,
inne przewlekłe zapalne choroby stawów – 10%,
choroba Crohna – 5%,
rozstrzenie oskrzeli – 5%,
gruźlica – 1%,
zapalenie szpiku kostnego – 1%,
inne przewlekłe infekcje – 8%,

– narkomani: infekcje po iniekcjach dożylnych – 4%

– powikłania paraplegii: owrzodzenia, odleżyny, zakażenia układu moczowego – 2%,

rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) – 5%,
zespoły okresowych gorączek – 4%,
choroby nowotworowe – 1%,
choroba Castlemana – 2%,
vasculitis – 1%,
przyczyny nieznane – 6%,

IV. Symptomatologia amyloidozy typu AA

Objawy nerkowe w amyloidozie typu AA przy stawianiu rozpoznania (według Lachmanna):

97% – występował białkomocz >0,5 g/24 h i/lub kreatynina >1,5 mg/dL (częściej białkomocz);
11% chorych – schyłkowa niewydolność nerek;
25% chorych – kreatynina >3,0 mg/dL;
średnio białkomocz u chorych niewymagających dializy – 3,9 g/24 h.

Objawy pozanerkowe w amyloidozie typu AA przy stawianiu rozpoznania (wg Lachmanna):

9% – hepatomegalia, ale u 23% wzmożone gromadzenie znacznika w scyntygrafii SAP;
aktywność fosfatazy alkalicznej zwiększona 1,5 x u 21 chorych ze wzmożonym wychwytem w wątrobie, ale i u 25 chorych z prawidłowym wychwytem – wskaźnik zapalenia (SAA 51 mg/L);
tylko u jednego chorego niewydolność serca, zaś u 2 – wzmożony wychwyt SAP w sercu;
zmiany w przewodzie pokarmowym niemożliwe do oceny w scyntygrafii;
u 99% wychwyt w śledzionie – wzrost ryzyka poważnych zakażeń;
u żadnego pacjenta nie stwierdzono neuropatii w zakresie układu wegetatywnego z hipotensją ortostatyczną;
leczenie substytucyjne z powodu niewydolności nadnerczy – 5 chorych, ale wzmożony wychwyt w nadnerczach – 41%.

V. Prognoza

Czas przeżycia pacjentów ze stwierdzonymi złogami amyloidu zależy od metodologii zbierania danych i kwalifikacji chorych pod kątem wykonania badań w kierunku amyloidozy. Jeśli podstawową metodą badania jest BATT, wtedy rezultaty obejmują często grupę chorych bez zmian narządowych i oczywiście czas przeżycia w tej grupie jest znacznie dłuższy. Jeśli natomiast podstawą do wykonania badania w kierunku amyloidozy jest już obecna dysfunkcja nerek (białkomocz lub zwiększenie stężenia kreatyniny), wtedy chorzy reprezentują bardziej zaawansowaną postać amyloidozy.

Perspektywa rozwoju amyloidozy:

utrzymywanie się prawidłowych stężeń SAA (poniżej 10 mg/L) sprzyja częstszej regresji złogów amyloidu, stabilizacji funkcji nerek, jak i występowaniu korzystniejszych wskaźników 10-letniego przeżycia w porównaniu z chorymi ze stale utrzymującymi się stężeniami SAA powyżej 50 mg/L;
stałe umiarkowane wytwarzanie prekursora SAA może spowodować, że będzie utrzymywała się równowaga pomiędzy odkładaniem się i usuwaniem złogów amyloidu.

Prognoza amyloidozy AA w obserwacji Lachmanna:

rednia obserwacja od rozpoznania – 86 miesięcy;
zmarło 163 (44%) chorych – średni czas przeżycia to 133 miesiące;
względne ryzyko śmierci:

– 1 x gdy SAA<4 mg/l,

– 4 x gdy 4 mg/L <SAA <9 mg/L ,

– 18 x gdy SAA >155 mg/L;

czynniki zwiększające śmiertelność: starszy wiek, schyłkowa niewydolność nerek;
czynniki zmniejszające śmiertelność: dowód na regresję zmian scyntygraficznych oraz współistnienie zespołu okresowych gorączek

Prognoza przy stwierdzeniu złogów amyloidu bez objawów klinicznych

Wyniki badań autorów hiszpańskich na grupie 313 chorych na RZS dowiodły, że:

u 16,7% wykazano w pierwszym badaniu BATT złogi amyloidu;
73% ze stwierdzonymi złogami amyloidu pozostawało przez okres średnio 6,7 lat nadal bez objawów nefropatii, w tym 10 osób obserwowano przez >10 lat.

Czynniki ryzyka amyloidozy objawowej wg Gomeza i wsp.:

obecność znacznych ilości złogów amyloidu w próbce badanej może być uważana za jeden z czynników ryzyka, choć nie jest to rozstrzygające w każdym indywidualnym przypadku;
utrzymująca się stale aktywność RZS jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju amyloidozy;
współistnienie chorób układu oddechowego.

VI. Leczenie amyloidozy

Terapia obejmuje:

zapobieganie syntezie prekursorów białek amyloidu, by uniknąć dalszego tworzenia włókien.
zapobieganie konfigurowaniu się prekursorów i białek amyloidu w strukturę włókienkową – diflunisal – w rodzinnej amyloidozie. TTR – wiąże miejsce wiązania tetrameru TTR.
destabilizację włókien fibrylowych amyloidu.

Zapobieganie syntezie prekursorów białek amyloidu

FMF – kolchicyna;
RZS, MIZS – chlorambucyl, cyklofosfamid, metotreksat, anty-TNF, anakinra;
choroba Crohna – operacje, infliksymab, adalimumab, leki immunosupresyjne;
okresowe gorączki:

- TRAPS (TNF- receptor- associated periodic fever syndrome) – 2%; leczymy anty-TNF;

– zespół Muckle-Wells – 1%; leczenie antagonistą receptora IL-1;

– Hyper-IgD – 0,5%; leczenie antagonistą receptora IL-1 i anty-TNF.

Destabilizacja włókien fibrylowych amyloidu:

szybsze oczyszczenie organizmu z SAP (serum amyloid P) przez wątrobę – zmniejsza się krążący SAP w organizmie, co wpływa na zmniejszenie jego zawartości w amyloidzie;
eprodisiate – wiąże się z miejscami wiązania glikoaminoglikanów do włókien fibrylowych i destabilizuje je w tkankach – regresja złogów.

Wpływ LMPC na amyloidozę

Badania własne objęły 121 chorych na RZS.

Ujemny wynik biopsji:

45% chorych brało MTX,
>1 LMPC – 53,5%.

Dodatni wynik biopsji:

20% chorych brało MTX,
>1 LMPC – 25,7%

Zalecenia

Gdy stwierdza się złogi amyloidu w BATT, chorzy powinni być stale monitorowani, gdyż objawy nefropatii mogą się rozwinąć w różnym okresie czasu. Bardziej intensywna obserwacja powinna dotyczyć pacjentów z czynnikami ryzyka ujawnienia się nefropatii w przebiegu amyloidozy. Należy dążyć do intensywnego leczenia LMPC.

„Przegląd Reumatologiczny” 2008, nr 1 (19), s. 2, 5.