Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

I. Wpływ mykofenolanu mofetilu i cyklofosfamidu na aktywność pozanerkową tocznia rumieniowatego trzewnego

Ginzler i wsp. przedstawili wyniki wieloośrodkowego randomizowanego badania, którego celem była ocena wpływu leczenia mykofenolanem mofetilu i cyklofosfamidem na pozanerkową aktywność tocznia rumieniowatego trzewnego. Do tego trwającego 24 tygodnie badania włączono 370 chorych z potwierdzonym biopsyjnie aktywnym toczniowym zapaleniem kłębuszków nerkowych (klasy III, IV lub V). Chorzy otrzymywali mykofenolan mofetilu w dawce 3g/dobę (185 chorych) lub cykofosfamid i.v. w dawce 0,5-1,0 g/m²/miesiąc (185 chorych), oraz glikokortykosterydy w stopniowo zmniejszanych dawkach. Aktywność pozanerkową tocznia rumieniowatego trzewnego (SLE) oceniano przy pomocy wskaźnika aktywności choroby BILAG (British Isles Lupus Assessment Group), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Activity Index) w modyfikacji SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus: National Assessment) oraz markerów immunologicznych.

24 tygodnie badania ukończyło 306 chorych (82,7%). Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że zarówno mykofenolan mofetilu, jak i cyklofosfamid podawany dożylnie są skuteczne w hamowaniu aktywności nerkowej i pozanerkowej SLE wyrażonej przy pomocy LSEDAI-SELENA i BILAG. W 24 tygodniu badania około 60% chorych pozostawało w remisji, a u ponad 70% stwierdzono istotną poprawę. U większości chorych stwierdzono normalizację stężeń składowych dopełniacza (C₃ i C₄), normalizację C_H50 oraz stężenia przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA). W 24 tygodniu spośród chorych, którzy ukończyli badanie, w grupie otrzymującej mykofenolan mofetilu poprawę wyrażoną wskaźnikiem BILAG stwierdzono u wszystkich chorych, u 84% w zakresie układu skórno-śluzówkowego, u 91% w zakresie układu mięśniowo-szkieletowego, a u 60% poprawę objawów hematologicznych. W grupie otrzymującej cyklofosfamid poprawę wskaźnika BILAG stwierdzono u 93,5% badanych, u 93% w zakresie układu skórno-śluzówkowego, u 96% w zakresie układu mięśniowo-szkieletowego, a u 67% poprawę objawów hematologicznych.

Podsumowując autorzy stwierdzili, że mykofenolan mofetilu i cyklofosfamid podawany dożylnie charakteryzują się podobną skutecznością w hamowaniu aktywności pozanerkowej tocznia u pacjentów z toczniowym zapaleniem kłębuszków nerkowych.

Ginzler EM i wsp. Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: Findings in a multicenter, prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial. Arthitis Rheum 2010; 62: 211-221.

II. Ujemna korelacja pomiędzy ekspresją receptora alfa dla glikokortykosterydów a aktywnością tocznia rumieniowatego trzewnego

Receptor dla glikokortykosterydów alfa (GRα) odpowiada za efekty fizjologiczne i farmakologiczne wywierane przez glikokortykosterydy. Wcześniej opublikowane badania wskazywały na zaburzone oddziaływanie pomiędzy glikokortykosterydami a ich receptorem w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Celem przedstawionej przez Li X i wsp. pracy była ocena zależności pomiędzy ekspresją receptora GRα a aktywnością tocznia rumieniowatego trzewnego.

Badanie objęto 55 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (SLE). W badanej grupie oceniano odpowiedź chorych na terapię glikokortykosterydami, a także ekspresję receptora GRα w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ekspresję mRNA dla receptora GRα oceniano także w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej, do której włączono zdrowych ochotników.

W grupie chorych na SLE stwierdzono istotnie niższą ekspresję mRNA dla receptora GRα niż u osób zdrowych. W grupie chorych na SLE, którzy odpowiedzieli na leczenie glikokortykosterydami, po podaniu glikokortykosterydów stwierdzono obnizenie ekspresji receptora GRα. Ponadto w tej grupie stwierdzono ujemną korelację pomiędzy ekspresją mRNA dla receptora GRα a aktywnością SLE.

Wydaje się, że ocena ekspresji mRNA dla receptora GRα może pomóc w identyfikacji chorych na SLE odpowiadających na terapię glikokortykosterydami.

Li X i ws . Negative Relationship Between Expression of Glucocorticoid Receptor α and Disease Activity: Glucocorticoid Treatment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol Published online before print December 23, 2009, doi: 10.3899/jrheum.090191.

III. Dlaczego kobiety chorują częściej na toczeń rumieniowaty układowy?

CE Weckerle i TB Niewold przedstawili ciekawą pracę poglądową poszukującą przyczyn częstszego występowania tocznia rumieniowatego trzewnego (SLE) u kobiet.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, na którą choruje ok. 5 mln ludzi na świecie. Choroba może dotyczyć wszystkich układów i narządów powodując m.in. wysypki skórne, łysienie, bóle i zapalenie stawów, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie błon surowiczych, psychozy i napady padaczkowe. Stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 9:1 z dominacją kobiet w wieku rozrodczym. Szczyt zachorowań kobiet obserwuje się między 20 a 30 r.ż., natomiast wśród mężczyzn później, między 45 a 60 r.ż.

Analiza stężeń interferonu α (INFα) będącego kluczową cytokiną w patogenezie SLE nie przyniosła odpowiedzi na pytanie dlaczego kobiety chorują wcześniej i częściej. Oceniając stężenie INFα w surowicy chorych na SLE i ich krewnych pierwszego stopnia stwierdzono jedynie wspólną dla obu płci (zarówno wśród chorych jak i ich krewnych) zależność pomiędzy wiekiem a stężeniem INFα. Najwyższe stężenia INFα stwierdzono u kobiet chorych na SLE w wieku 12-22 lata i u chorych mężczyzn w wieku 16-29 lat. U obu płci po 50r.ż.stwierdzono istotny spadek stężenia INFα. Za genetycznie uwarunkowaną predyspozycją do podwyższonych stężeń INFα, która może odgrywać role w rozwoju SLE przemawia fakt, ze podwyższone stężenie INFα obserwowane są nie tylko u chorych, ale także u 20% ich krewnych pierwszego stopnia. Podczas, gdy w populacji ogólnej tylko 5% osób wykazuje nadmierną produkcje INFα. Udział INFα produkowanego przez łożysko w utrzymaniu ciąży oraz potencjalna rola INFα w płodności kobiet może być przyczyną częstszego występowania SLE u kobiet, jedna wciąż brak jest wystarczających dowodów. Poza tym badania na modelach zwierzęcych i hodowlach komórkowych wykazały, że estrogeny pobudzają syntezę INFα, a progesteron hamuje związaną z pobudzeniem receptora TLR-7 syntezę INFα. Wydaje się, że u kobiet z predyspozycją do rozwoju SLE wysokie stężenie estrogenów i niskie progesteronu może odgrywać istotną rolę w inicjacji procesu chorobowego.

Inna hipoteza dotycząca patomechanizmu rozwoju SLE zakłada udział mikrochimeryzmu matczyno-płodowego w inicjacji procesu chorobowego. Opisano przypadek kobiety, która urodziła 2 synów i zmarała z powodu powikłań SLE. W zajętych narządach stwierdzono u niej komórki męskie, które prawdopodobnie dostały się do krwioobiegu w wyniku transefu łożyskowego. Rola komórek płodowych w patogenezie SLE nie została jednak dotychczas wyjaśniona.

Z ryzykiem rozwoju SLE wydaje się być związana ilość chromosomów X. SLE bardzo rzadko występuje u kobiet z zespołem Turnera (45, X0), natomiast częstość tego schorzenia jest istotnie zwiększona u mężczyzn z zespołem KLinefeltera (47, XXY).  Podczas, gdy w grupie mężczyzn 46, XY ryzyko rozwoju SLE jest niemal 10-krotnie niższe niż u kobiet 46, XX, u mężczyzn 47, XXY jest ono zbliżone do ryzyka w grupie kobiet 46,XX. Podejrzewa się, że fakt ten jest związany z udziałem genu dla krążącego CD99, kodowanego w pseudoautosomalnym regionie chromosomu X, w patogenezie SLE. Ponadto u kobiet z SLE stwierdzono zwiększoną syntezę białek kodowanych przez geny chromosomu X, których ekspresja jest zależna od metylacji.

Podsumowując, autorzy artykułu podkreślają, że pomimo wielu hipotez, wciąż nie można jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie dlaczego kobiety chorują na SLE częściej od mężczyzn.

Weckerle CE i wsp. The unexplained female predominance of systemic lupus erythematosus: clues from genetic and cytokine studies. Clin Rev Allerg Immunol 2010. Published Online 10 Jan 2010; doi: 10.1007/is12016-009-8192-4.

IV. Wpływ terapii lekami hamującymi aktywność TNFα na przebieg pooperacyjny u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Do badania, którego celem była ocena wpływu terapii lekami hamującymi aktywność TNFα na przebieg pooperacyjny i gojenie się ran, włączono 113 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) poddanych między kwietniem 2004 r. a lipcem 2007 r. planowym zabiegom operacyjnym. U chorych wykonano artrodezę stawu skokowego oraz pełną plastykę stawu biodrowego, kolanowego, barkowego, łokciowego i skokowego. 39/113 chorych otrzymywało w terapii RZS leki hamujące aktywność TNFα (etanercept lub infliksimab), a 74/113 klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh). U wszystkich chorych oceniano czas wygojenia się rany, występowanie gorączki pooperacyjnej oraz normalizację wybranych parametrów laboratoryjnych (stężenia hemoglobiny, białka całkowitego i albumin) 4 tygodnie po zabiegu operacyjnym. Infliksimab odstawiano 3-4 tygodnie przed planowanym zabiegiem operacyjnym, a etanercept 1-2 tygodnie przed zabiegiem.

Głównym zdarzeniem niepożądanym obserwowanym w obu grupach było opóźnienie gojenia się ran, które stwierdzono u 2 (5,1%) chorych otrzymujących leki hamujące aktywność TNFα i 5 (6,8%) otrzymujących LMPCh (różnica pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie). Poza tym u 1 chorego otrzymującego infliksimab stwierdzono zakażenie rany operacyjnej.

Poprawa stężenia hemoglobiny 4 tygodniu po zabiegu operacyjnym była istotnie lepsza w grupie otrzymującej leki hamujące aktywność TNFα (96,3% vs. 90,1%).

Podsumowując autorzy podkreślają, że prowadzona prawidłowo terapia lekami hamującymi aktywność TNFα nie wpływa niekorzystnie na przebieg pooperacyjny u chorych na RZS poddanych planowym zabiegom chirurgicznym. Terapia ta wydaje się wywierać korzystny wpływ na ustępowanie niedokrwistości pooperacyjnej.

Hirano Y i wsp. Influences of anti-tumour necrosis factor agents on postoperative recovery in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2009. Published Online 16 Dec 2009; doi: 10.1007/s10067-009-1346-1.

V. Szybka i stabilna poprawa w zakresie jakości życia i zmęczenia u chorych otrzymujących przez rok pegylowany cetrolizumab i metotreksat: wyniki badania RAPID 1

Cetrolizumab jest jedynym pegylowany lekiem anty-TNFα, którego celem jest terapia reumatoidalnego zapalenia stawów.  Skuteczność cetrolizumabu wykazano w kilku badaniach klinicznych III fazy. Wcześniej opublikowane wyniki badania RAPID 1 wykazały jego korzystny wpływ na aktywność choroby oraz zmniejszenie nasilenia jej objawów. W przedstawionym poniżej artykule Strand i wsp. omawiają wpływ cetrolizumabu na jakość życia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Do badania RAPID 1 włączono 982 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Zostali oni zrandomizowani w stosunku 2:2:1 do następujących grup: w grupie 1 i 2 chorzy otrzymywali początkowo pegylowany cetrolizumab (CZP) w dawce 400mg w tygodniach 0, 2 i 4, a następnie w grupie 1 (393 chorych) - 200mg co 2 tygodnie, a w grupie 2 (390 chorych) - 400mg co 2 tygodnie (w połączeniu z metotreksatem - MTX), natomiast chorzy z grupy 3 (199 chorych) – placebo (+ metotreksat). 52 tygodnie badania ukończyło odpowiednio 255, 274 i 43 chorych. 82% pacjentów stanowiły kobiety, a u 77% stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego. Średni wiek chorych wynosił 52 lata, a średni czas trwania choroby 6,2 lata.

Istotną poprawę jakości życia chorych (HRQoL) stwierdzono już podczas pierwszej oceny – tj. w 12 tygodniu badania. Poprawę w zakresie zmęczenia, aktywności choroby ocenianej przez pacjenta, nasilenia dolegliwości bólowych oraz sprawności chorzy podawali już po 1 tygodniu terapii. Stwierdzono także istotną poprawę w zakresie SF-36 (MCS, mental component summary ) po 52 tygodniach terapii – poprawa ta wynosiła 6,4 w obu grupach otrzymujących CZP+MTX vs. 2,1 w grupie leczonej palcebo+MTX.

Przedstawione wyniki wskazują na fakt, że pegylowany cetrolizumab w poąłczeniu z metotreksatem wpływa korzystnie nie tylko na aktywność choroby wyrażaną przy pomocy DAS28 i ACR20 (wcześniej publikowane dane), ale także na jakość życia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Strand V et al. Rapid and sustained improvements in health-related quality of life, fatigue, and other patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol plus methotrexate over 1 year: results from the RAPID 1 randomized controlled trial. Arthritis Res Ther 2009; 11: R170.