Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

I. Menopauza i hormonalna terapia zastępcza a ryzyko rozwoju dny moczanowej

Hak i wsp. przedstawili, w oparciu o dane uzyskane z Nurses’ Health Study, wyniki poszukiwań czynników ryzyka wystąpienia napadu dny w populacji kobiet.

Celem badania Nurses’ Health Study była identyfikacja czynników ryzyka występowania chorób przewlekłych, ze szczególnym uwzględnieniem stylu życia. Do badania włączono 121700 kobiet w wieku 30-55 lat w 1976 r.

Analiza, której celem było poszukiwanie czynników ryzyka wystąpienia napadu dny moczanowej objęto 92535 kobiet, które obserwowano przez 16 lat (1240231 osobolat). W obserwowanym okresie odnotowano 1703 napady dny moczanowej. W badanej populacji stwierdzono istotny statystycznie wzrost częstości napadów dny moczanowej związany z wiekiem (podczas, gdy w grupie kobiet < 45 r.ż. napady dny występowała z częstością 0,6/1000 osobolat, to w populacji kobiet w wieku podeszłym, tj. ≥ 75 r.ż. z częstością 2,5/1000 osobolat). Ponadto stwierdzono istotny wzrost ryzyka wystąpienia napadu dny moczanowej u kobiet w wieku pomenopauzalnym w porównaniu do grupy kobiet przed menopauzą, a menopauza chirurgiczna wiązała się z istotnie wyższym ryzykiem niż menopauza naturalna. Ciekawą obserwacją jest stwierdzone zmniejszenie o 18% ryzyka wystąpienia napadu dny moczanowej u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które otrzymywały hormonalną terapię zastępczą (HTZ).

Autorzy sugerują związek obserwowanych wyników z wpływem żeńskich hormonów płciowych (estrogenów i progesteronu) na nerkowy klirens kwasu moczowego. Zwracają przy tym uwagę na fakt, że podczas gdy u mężczyzn stwierdza się „dorosłe” stężenie kwasu moczowego w surowicy po osiągnięciu dojrzałości płciowej, u kobiet pozostaje ono na poziomie „dziecięcym” przez większość życia (tj. do menopauzy). Istotnie wyższe ryzyko wystąpienia napadu dny moczanowej po menopauzie chirurgicznej w porównaniu z naturalna należy wiązać z gwałtownym spadkiem stężenie działających ochronnie hormonów płciowych w następstwie owariektomii. Pomimo stwierdzanego znacznego wzrostu częstości napadów dny u kobiet w wieku podeszłym (tj. ≥ 75 r.ż) należy pamiętać, iż nawet w tej grupie wiekowej jest ona o połowę niższa niż wśród mężczyzn.

AE Hak et al. Menopause, postmenopausal hormone use and risk of incident gout. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1305-1309.

II. Skuteczność monoterapii metotreksatem vs. terapii kombinowanej metotreksatem i lekiem biologicznym we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów

Kuriya i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy, której celem było porównanie skuteczności monoterapii metotreksatem oraz terapii kombinowanej metotreksatem i lekiem biologicznym w osiąganiu remisji klinicznej i zahamowaniu progresji radiologicznej u chorych z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Analizą objęto 7 badań klinicznych spełniających następujące kryteria włączenia: (1) czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) krótszy niż 3 lata; (2) u włączanych do badania chorych nie stosowano w przeszłości leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) lub stosowano je tylko u niewielkiego odsetka chorych włączonych do badania klinicznego. W analizowanych badaniach klinicznych chorzy otrzymywali abatacept (10mg/kg co 4 tygodnie; AGREE, Westhovens 2009), adalimumab (40mg co 2 tygodnie; PREMIER, Bredveld 2006), etanercept  (50mg tygodniowo; COMET, Emery 2008) i inflikismab (3mg/kg co 8 tygodni; ASPIRE, StClair 2004; Quin 2005 i Durez 2007).

Łącznie w objętych analizą badaniach wzięło udział 2763 chorych z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, spośród których 1152 otrzymywało metotreksat w monoterapii. Średnia wieku chorych wynosiła 47-53 lat, a kobiety stanowiły 53-79% badanych. Jednym z kryteriów włączenia do badań była wysoka aktywność choroby, a średnia wartość DAS28 przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 5,9-6,3.

W większości badań klinicznych remisję kliniczną definiowano jako DAS28 ≤ 2,6, a brak progresji radiologicznej jako ΔTSS < 0,5. Na podstawie przeprowadzonej analizy sformułowano następujące wnioski: (1) remisja kliniczna i zahamowanie progresji radiologicznej są możliwymi do osiągnięcia celami terapii wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów; (2) terapia kombinowana metotreksatem i lekiem biologicznym jest skuteczniejszą niż monoterapia metotreksatem terapią inicjującą wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów, gdyż u większego odsetka chorych pozwala w ciągu 1 roku osiągnąć remisję kliniczna; (3) przewaga terapii kombinowanej nad monoterapią metotreksatem jest słabiej wyrażona w odniesieniu do hamowania progresji radiologicznej (intensywna terapia metotreksatem pozwala na zahamowanie progresji radiologicznej u 50-60% chorych).

B Kuriya. Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combination therapy with a biological agent in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of clinical and radiological remission. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1298-1304.

III. Wpływ zakończenia terapii infliksimabem na aktywność choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których osiągnięto niską aktywność choroby (wyniki badania RRR – Remission induction by Remicade in RA Study)

Liczne badania kliniczne wykazały, że leki hamujące aktywność TNFα  pozwalają osiągnąć i utrzymać remisję u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Biorąc jednak pod uwagę aspekt ekonomiczny oraz potencjalne działania niepożądane związane z długotrwałym stosowaniem leków z tej grupy, niezwykle istotne jest udzielenie odpowiedzi na pytanie czy osiągniecie niskiej aktywności choroby pozwala na przerwanie terapii biologicznej. Istotne jest także określenie wpływu przerwania terapii inhibitorem TNFα na progresje zmian radiologicznych.

Do przedstawionego przez Tanaka i wsp. badania włączono 114 chorych z ustalonym rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów, u których terapia kombinowana metotreksatem i infliksimabem (3mg/kg co 8 tygodni) pozwoliła na osiągniecie niskiej aktywności choroby  (LDA – low disease activity) definiowanej jako DAS28 < 3,2. W badaniu brali udział chorzy w wieku 20-73 lata (średni wiek 51 lat), spośród których 76% stanowiły kobiety. Średni czas trwania RZS przed rozpoczęciem terapii biologicznej wynosił 5,9 lat, DAS 28 – 5,5, a TSS – 63,3. Po osiągnięciu trwałej (utrzymującej się 24 tygodnie) LDA zdecydowano o odstawieniu infliksimabu. Chorzy pozostawali w obserwacji przez 12 miesięcy po przerwaniu terapii inflksimabem.

Po roku w obserwacji pozostawało 102 chorych. U 55% z nich (56) utrzymywała się LDA (DAS28<3,2), a u 43% remisja (DAS28 ≤ 2,6). W grupie 46 chorych, u których po roku nie stwierdzono stabilnej LDA, u 29 chorych doszło do zaostrzenia RZS a u 17 stwierdzono wzrost DAS28 >3,2.  Brak progresji radiologicznej definiowany jako ΔTSS < 0,5 stwierdzono u 67% chorych, u których po roku utrzymywała się LDA, oraz u 44% chorych, u których nie utrzymano LDA.

Podsumowując stwierdzono, że przerwanie terapii infliksiameb u chorych, u których terapia kombinowana metotreksatem i infliksimabem pozwoliła na uzyskanie stabilnej (trwającej 24 tygodnie) niskiej aktywności choroby (DAS 28 < 3,2), u 55% chorych nie spowodowała wzrostu DAS28 > 3,2.  Ponadto w trakcie badania stwierdzono, że ponowne włączenie do terapii infliksimabu, u chorych, u których stwierdzono wzrost DAS28, było skutecznym i dobrze tolerowanym sposobem leczenia. Należy podkreślić, że u chorych, u których zostaje podjęta decyzja o przerwaniu terapii biologicznej po osiągnięciu LDA, konieczne jest ścisłe monitorowanie aktywności choroby.

Y Tanaka et al. Dicontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1286-1291.

IV. Związek czasowy pomiędzy  rozpoznaniem twardziny układowej i nowotworu

Liczne publikacje wskazują na wyższą częstość występowania chorób nowotworowych u pacjentów z twardziną układową w porównaniu do populacji ogólnej. Dotychczasowe badania wskazywały ponadto na istnienie związku czasowego pomiędzy rozpoznaniem twardziny układowej a rozpoznaniem raka piersi. Brak jest jednak badań, których celem jest identyfikacja chorych na twardzinę układową szczególnie predysponowanych do rozwoju choroby nowotworowej. Próbę poszukiwania czynników pozwalających na wyodrębnienie grupy zwiększonego ryzyka podjęli Shah i wsp. Przeanalizowali oni profil przeciwciał obecnych w surowicy chorych na twardzinę układową, u których rozpoznano również chorobę nowotworową.

Do przedstawionego badania włączono 23 chorych na twardzinę układową ze współistniejącą chorobą nowotworową. U 13 chorych stwierdzono raka piersi, u 2 raka płuc, a u pozostałych inne nowotwory. Związek czasowy pomiędzy rozpoznaniem twardziny układowej a rozpoznaniem nowotworu wykazano tylko dla raka piersi (w większości przypadków nowotwór stwierdzono w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania twardziny układowej).

Oceniając profil immunologiczny chorych uwzględniono przeciwciała przeciwko polimerazie I/III RNA, topoizomerazie I i przeciwciała antycentromerowe.  U wszystkich chorych, u których stwierdzono w surowicy obecność przeciwciał przeciwko polimerazie I/III RNA nowotwór rozwinął się w ciągu 2 lat od rozpoznania twardziny układowej. Nie wykazano istotnego związku czasowego pomiędzy rozpoznaniem twardziny układowej a choroby nowotworowej w przypadku pozostałych analizowanych przeciwciał.

AA Shah et al. Closetemporal relationship between onset of cancer and scleroderma in patients with RNA polimerase I/III antibodies. Arthritis Rheum 2010; 62 (9): 2787-2795.