Dr n. med. Bogdan LEWANDOWSKI

z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM w Białymstoku

Problemy nefrologiczne u chorych na RZS

Zmiany patologiczne dotyczące nerek mogą sięgać nawet 50–60% przypadków, a liczbę zgonów wywołanych ich niewydolnością z towarzyszącą nefropatią ocenia się na około 20%. W związku z tym konieczne jest bardzo wnikliwe monitorowanie funkcji nerek i wczesne wykrywania ich uszkodzenia.

Układowy charakter reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) przejawia się występowaniem zmian w wielu narządach, co prowadzi do zaburzeń ich funkcji. Obserwacje kliniczne dowodzą, iż jednym z częściej zajmowanych narządów są nerki. Uszkodzenie ich zawsze znacząco pogarsza rokowanie, poważnie ogranicza stosowanie terapii podstawowej, a w skrajnych przypadkach może doprowadzić do śmierci chorego na RZS.

Już w latach 40. ubiegłego wieku zwracano uwagę na częstsze niż w populacji ogólnej pojawianie się objawów upośledzonej funkcji nerek u chorych reumatoidalnych. Boers podsumował uzyskane wyniki badań autopsyjnych i stwierdził występowanie dużego odsetka uszkodzenia nerek u chorych na RZS. Wg różnych autorów zmiany patologiczne dotyczące nerek, w zależności od czasu trwania i zaawansowania procesu reumatoidalnego, mogą sięgać nawet 50–60% przypadków. Natomiast liczbę zgonów wywołanych niewydolnością nerek u chorych na RZS z towarzyszącą nefropatią ocenia się na około 20%, podczas gdy w całej populacji wskaźnik ten oscyluje w granicach 1%. Przytoczone dane bez wątpienia podkreślają kliniczne znaczenie zmian w nerkach u chorych na RZS i w związku z tym konieczność bardzo wnikliwego monitorowania funkcji nerek i wczesnego wykrywania ich uszkodzenia.

Przyczyny uszkodzenia nerek u chorych na RZS

Przyczyny uszkodzenia nerek w przebiegu RZS są różnorodne. Nie bez znaczenia pozostaje również fakt, że chorzy reumatoidalni są predysponowani do zakażeń dróg moczowych. Nawracające i częstsze zakażenia w porównaniu z populacją ogólną mogą być wynikiem obniżonej odporności. U chorych z zaawansowanymi zmianami stawowymi istotne znaczenie ma ograniczona możliwość utrzymania prawidłowej higieny, jak również niedostateczne opróżnianie pęcherza moczowego podczas mikcji.

Do chwili obecnej poznano wiele rodzajów patologii nerek w RZS. Mimo to stosowana klasyfikacja zmian opiera się zasadniczo na podstawach etiologicznych i wyróżnia dwie główne kategorie uszkodzenia. Pierwszą, wiążącą się z RZS i jego powikłaniami, oraz drugą, będącą wynikiem stosowanego leczenia. Do wymienionych dwóch Boers dołączył jeszcze trzecią kategorię, tzw. nefropatię związaną z RZS (rheumatic arthritis nephropathy).

W pierwszej kategorii sklasyfikowano zmiany w nerkach wywołane skrobiawicą, zapaleniem naczyń i reumatoidalnym zapaleniem kłębuszków nerkowych (KZN). Skrobiawica, wywołana pozakomórkowym odkładaniem amyloidu w nerkach i wielu innych narządach, jest od dawna dobrze znanym powikłaniem RZS. Najczęściej wiedzie ona do znacznego upośledzenia funkcji nerek, włącznie z ich niewydolnością.

Natomiast dwa ostatnie stany wymagają krótkiego omówienia. Zmiany naczyniowe w przebiegu RZS nie należą do częstych powikłań i ich występowanie, w zależności od opracowania, oceniane jest na nie więcej niż 5–25%. W badaniach przyżyciowych praktycznie jedynym stwierdzanym dowodem zmian typu vasculitis w nerkach jest aktywowanie układu renina-angiotensyna u chorych na RZS. Nie udowodniono jednak ostatecznie, że dysfunkcja nerek u chorych z zapaleniem naczyń jest częstsza niż u chorych na RZS bez współistnienia tej patologii. Dyskusyjnym również problemem pozostaje tzw. reumatoidalne zapalenie kłębuszków nerkowych. Tego typu patologia była wykazywana w badaniach biopsyjnych i pośmiertnych u chorych na RZS. Stwierdzane zmiany miały charakter mezangialnego, błoniastego, typu minimal change, odcinkowo szkliwiejącego, błoniasto-rozplemowego i rozplemowego KZN. Uważane za wynik zapalenia reumatoidalnego mezangialne KZN stwierdzano w około 20-36% biopsji nerek u chorych na RZS ze współistniejącą nefropatią. Błoniaste KZN, kojarzone głównie z leczeniem preparatami złota i D-penicylaminą, stwierdzano jedynie w około 3-6% biopsji przeprowadzanych u chorych, którzy nie mieli stosowanej tego typu terapii.

W przypadku mezangialnego KZN, a w przeciwieństwie do błoniastego, w odkładających się złogach stwierdzano obecność głównie cząsteczek IgM, a w mniejszym stopniu IgA i składowej C3 dopełniacza. Ponieważ wymienione uszkodzenia niekoniecznie muszą być związane ze stosowanym leczeniem przeciwreumatycznym, należy przypuszczać, iż znaczna ich część jest powikłaniem samego procesu reumatoidalnego.

Znaczenie stosowanych leków w rozwoju nefropatii

Jak już wspomniano wcześniej, duży wpływ na funkcję nerek u chorych na RZS wywiera przewlekłe stosowanie leków przeciwbólowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz leków modyfikujących przebieg choroby – DMARDs (Disesase-modifying anti-rheumatic drugs). Jak z tego wynika, chorzy na RZS są wielokierunkowo narażeni na uszkodzenie nerek. W związku z tym różnicowanie przyczyny stwierdzanego upośledzenia funkcji nerek u danego chorego z procesem reumatoidalnym jest poważnym klinicznym problemem diagnostycznym. Nie ulega wątpliwości, że rozstrzygnięcie przyczyny stwierdzonej upośledzonej funkcji nerek jest w wielu przypadkach niemożliwe.

Tak zwana nefropatia analgetyczna morfologicznie jest kombinacją martwicy brodawek nerkowych i śródmiąższowego zapalenia nerek. W patogenezie bierze się pod uwagę bezpośredni toksyczny efekt fenacetyny albo jej metabolitów oraz miejscowe niedokrwienie, powstające w wyniku ingerencji leku w syntezę prostaglandyn. Manifestacje kliniczne przejawiają się jałowym ropomoczem, nadciśnieniem tętniczym, dysfunkcją cewek nerkowych i objawami umiarkowanej niewydolności nerek. Czasami obserwuje się również krwiomocz. Uszkodzenie nerek tego typu należy podejrzewać u chorych przyjmujących duże ilości złożonych leków przeciwbólowych zawierających fenacetynę.

Mechanizm działania NLPZ związany jest między innymi ze zdolnością hamowania cyklooksygenazy, jednego z głównych enzymów biorących udział w biosyntezie prostaglandyn. Wiadomo, że nerki wytwarzają znaczne ilości różnych prostaglandyn, które odgrywają ważną rolę w ich fizjologii. Większość efektów niepożądanych wywieranych przez NLPZ na nerki najprawdopodobniej wynika z hamowania syntezy prostaglandyn, co prowadzi do upośledzenia ich funkcji wydalniczej. Niestety, tego niekorzystnego wpływu nie udało się do końca wyeliminować, nawet wprowadzając do lecznictwa inhibitory COX-2. Okazuje się bowiem, że cyklooksygenaza-2 przynajmniej częściowo bierze udział w kontrolowaniu homeostazy w obrębie nerek i jej hamowanie również działa niekorzystnie na nerki.

Szkodliwy wpływ na nerki leków modyfikujących przebieg RZS jest od dawna dobrze znany. Doskonale pamiętamy, że pojawienie się białkomoczu podczas leczenia preparatami złota w zależności od jego nasilenia jest względnym lub bezwzględnym przeciwwskazaniem do kontynuowania auroterapii. W chwili obecnej problemy tego typu są już rzadkie, albowiem preparaty złota, jak i D-penicylamina w leczeniu RZS zajmują marginalne miejsce. Należy jednak przypomnieć, że najczęstszym uszkodzeniem wiążącym się ze stosowaniem auroterapii i D-penicylaminy jest błoniaste KZN. Stwierdzane było ono u około 80% tak leczonych chorych, u których stwierdzano współistnienie nefropatii. Patogeneza glomerulopatii wywołanej solami złota lub D-penicylaminą nie została do końca wyjaśniona. Opierając się na danych morfologicznych, najbardziej prawdopodobny jest immunologiczny mechanizm uszkodzenia nerek. Ponadto w wielu badaniach wykazywano również rolę czynników genetycznych w rozwoju błoniastego KZN. Stwierdzano mianowicie, że chorzy z alloantygenami HLA-DRw3 lub HLA-B8 charakteryzują się większym prawdopodobieństwem rozwinięcia się glomerulopatii podczas leczenia solami złota lub D-penicylaminą. Zaznaczyć należy również, że w całym szeregu badań u chorych leczonych preparatami złota wykazywano częstsze od uszkodzenia kłębuszków nerkowych uszkodzenie proksymalnej cewki nerkowej. Tak więc lokalizacja dotycząca obszaru uszkodzenia nefronu podczas leczenia solami złota nie została dotychczas jednoznacznie określona. Być może jest to związane z łatwiejszym rozpoznawaniem glomerulopatii objawiającej się np. mikroalbuminurią, która jest prostsza do wykrycia w badaniach laboratoryjnych niż wymagająca bardziej specjalistycznych metod diagnostyka uszkodzenia cewek nerkowych.

Aktualnie wiodącym lekiem w terapii RZS jest metotreksat (MTX). Obserwacje kliniczne prowadzone już od wielu lat pozwalają na stwierdzenie, iż jest on ogólnie bezpiecznym lekiem. Również w praktyce klinicznej nie obserwowano istotnych nefrotoksycznych skutków jego stosowania. Niemniej jednak ostrożność pod tym względem jest zalecana.

MTX eliminowany jest z organizmu głównie przez nerkową filtrację kłębuszkową oraz przez wydzielanie cewkowe. Ponieważ jego rozpuszczalność zależy od pH, może się wytrącać w kwaśnym i/lub zagęszczonym moczu, co w konsekwencji może prowadzić do oligurii lub nawet anurii. Również łączne stosowanie MTX z NLPZ wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia ostrej niewydolności nerek.

Ostatnio do leczenia RZS został wprowadzony leflunomid. Skuteczność i bezpieczeństwo tego leku w wielu próbach klinicznych zostały ocenione bardzo wysoko. W dostępnych materiałach źródłowych nie ma informacji na temat jego ewentualnego działania nefrotoksycznego. Jednak należy pamiętać, że niektóre metabolity leflunomidu wydalane są przez nerki, a dotychczas jeszcze nie przeprowadzono odpowiednich badań np. u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Wydaje się, że lek jest jeszcze zbyt krótko stosowany, aby jednoznacznie stwierdzić, że w ogóle nie wypływa niekorzystnie na nerki. Dlatego też słuszne jest zalecenie, aby zachować dużą ostrożność w czasie stosowania leflunomidu u chorych na RZS z objawami uszkodzenia nerek.

W niektórych przypadkach RZS stosowana jest cyklosporyna A (CyA), która również okazała się skutecznym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Wykazuje ona jednak wyraźne efekty nefrotoksyczne. Uszkodzenie nefronu przez ten lek może się odbywać zarówno na poziomie naczyń kłębuszka, jak i cewki proksymalnej nerki. Toksyczne działanie CyA może mieć przebieg o charakterze ostrego odwracalnego zaburzenia funkcji nerek (ONN, martwica cewek nerkowych), podostrego (vasculopatia o typie zespołu hemolityczno-mocznicowego lub zakrzepowej plamicy małopłytkowej) lub przewlekłego pod postacią przewlekłej nefropatii ze zwłóknieniem śródmiąższowym. Szczęśliwie jednak, przy prawidłowym stosowaniu leku, do nefropatii zależnej od CyA w praktyce dochodzi bardzo rzadko. Należy jednak mieć na uwadze, że zazwyczaj jest ona stosowana łącznie z MTX i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, co może znacząco zwiększać nefrotoksyczność.

Uszkodzenia nerek innego typu

Omawiając patologię nerek w przebiegu RZS, nie można zapominać o takich stanach, jak ostra niewydolność nerek (ONN), śródmiąższowe zapalenie nerek (ŚZN) i KZN typu minimal change. Do ONN może doprowadzić podanie NLPZ w przypadku nadmiernej aktywacji układu współczulnego lub reninowo-angiotensynowo-aldosteronowego. Tego typu powikłanie może się rozwinąć, gdy prostaglandyny wytwarzane w nerkach będą prowadzić do maksymalizowania filtracji kłębuszkowej lub gdy wewnętrzna zdolność syntetyzowania prostaglandyn w nerkach zostanie istotnie zmniejszona. Również NLPZ mogą powodować ostre niebakteryjne ŚZN, charakteryzujące się niewielkim białkomoczem, eozynofilią i eozynofilurią. Przypuszczalnie mechanizm tego zjawiska ma podłoże alergiczne.

Inną formą ŚZN związaną ze stosowaniem NLPZ jest stan charakteryzujący się ciężkim białkomoczem (zespół nerczycowy) oraz krwiomoczem i ropomoczem przy braku eozynofilii i eozynofilurii. Mechanizm tej formy zapalenia nerek jest niepewny, może być związany z reakcją nadwrażliwości.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą również prowadzić do pojawienia się KZN typu minimal change. Szczególnie predysponowane do wystąpienia tej patologii są osoby starsze, przyjmujące leki moczopędne oraz z upośledzoną funkcją nerek. Uważa się, że wśród NLPZ za tego typu zmiany najczęściej odpowiedzialny jest fenoprofen. Objawy KZN ustępują zazwyczaj samoistnie po odstawieniu leku.

Zaproponowany przez Boersa termin „nefropatia związana z RZS” (RA nefropatia) miał na celu wyjaśnienie występowania niespecyficznych zmian spotykanych w nerkach u chorych na RZS. Obejmowałyby one łagodną przewlekłą nefropatię u chorych z wieloletnim przebiegiem procesu reumatoidalnego, niewykrywaną w codziennej praktyce klinicznej ze względu na prawidłowe stężenie kreatyniny we krwi i nieznaczną progresję uszkodzenia nerek. Morfologicznym obrazem charakteryzującym tę nefropatię byłaby niespecyficzna nefroskleroza i mezangialny odczyn komórkowy, stwierdzany w badaniach biopsyjnych i autopsyjnych. Jednak wg autora powyższej hipotezy czynnikiem odpowiedzialnym za wystąpienie RA nefropatii byłyby również niesteroidowe leki przeciwzapalne. Łączyłoby się to z przewlekłym hamowaniem działania prostaglandyn na proliferację mezangium kłębuszków i jego nadmiernym rozwojem. Jakkolwiek teoria ta jest interesująca, to jednak tego typu nefropatia jest trudna do udowodnienia.

Trudności diagnostyczne

Przedstawiony przegląd nefropatii ujawniających się u chorych na RZS ma na celu obrazowanie skali problemu, z jakim lekarze reumatolodzy spotykają się w codziennej praktyce. Różnorodność przyczyn uszkodzenia oraz morfologicznych zmian w nerkach jest bardzo duża. Dlatego też różnicowanie pod tym kątem w praktyce często jest nawet niemożliwe. Rozpoznawanie patologii nerek u chorych na RZS jest dodatkowo utrudnione podstępnym i skrytym pojawianiem się zmian. Rozwój uszkodzenia nerek najczęściej jest wieloletni, przebiega subklinicznie, a laboratoryjne parametry wydolności nerek utrzymują się na prawidłowym poziomie. Natomiast pojawienie się wyraźnych objawów laboratoryjnych świadczy zazwyczaj o zaawansowanych już zmianach. Dlatego też standardowo używane w praktyce klinicznej takie parametry, jak klirens kreatyniny oraz jej stężenie we krwi, nie mają większego znaczenia w diagnostyce wczesnego okresu uszkodzenia nerek u chorych reumatoidalnych. Ponadto nie dają one możliwości różnicowania obszaru uszkodzenia nefronu, co też jest ważne z punktu widzenia leczenia procesu reumatoidalnego.

Nefron, jako podstawowa jednostka strukturalno-czynnościowa nerki, jest układem biologicznie bardzo aktywnym. Jego zasadnicze działanie, mające na celu wytworzenie moczu, jest związane z całą gamą procesów biochemicznych. Wyrażają się one m.in. różnorodną aktywnością enzymatyczną i wytwarzaniem wielu różnych drobnocząsteczkowych białek, których zmiany stężenia, zarówno w moczu, jak i w surowicy, mogą być wyrazem uszkodzenia nerek. Wydaje się więc celowe poszukiwanie takich markerów, które znacznie wcześniej niż np. stężenie kreatyniny sygnalizowałyby rozwój nefropatii, a ponadto umożliwiałyby diagnostykę lokalizacyjną obszaru uszkodzenia (kłębuszek, cewka nerkowa). Z tego względu zainteresowanie budzą niektóre białka małocząsteczkowe, których wzrost wydalania w moczu, jak i niekiedy wzrost stężenia w surowicy może świadczyć o rozpoczynającym się uszkodzeniu nerek. Na przedstawionym schemacie nefronu (ryc. 1.) podano przykładowe drobnocząsteczkowe białka, które mogą mieć zastosowanie jako markery wczesnego uszkodzenia nerek.

Markery te być może znajdą zastosowanie w lokalizacji miejsca uszkodzenia nefronu. Niepublikowane jeszcze na ten temat wyniki badań przeprowadzanych w Klinice Reumatologii i Chorób Wewnętrznych AM w Białymstoku sugerują możliwość wykorzystania tego typu białek w diagnostyce rozpoczynającej się nefropatii u chorych na RZS. Wymaga to jednak dalszego kontynuowania badań w tym zakresie i potwierdzenia ewentualnej przydatności klinicznej.

 „Przegląd Reumatologiczny” 2006, nr 4 (10), s. 5, 8.