Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Abetimus w leczeniu tocznia rumieniowatego trzewnego

Toczeń rumieniowy układowy (SLE) jest układową chorobą autoimmunologiczną, w przebiegu której, na skutek wzmożonej produkcji autoprzeciwciała, dochodzi do odkładania się kompleksów immunologicznych w różnych tkankach i narządach, a w konsekwencji do ich uszkodzenia. Uszkodzenie nerek jest poważnym powikłaniem SLE i prowadzi ono do skrócenia oczekiwanego czasu przeżycia chorych pomimo stosowania terapii nerkozastępczej (dializoterapia i transplantacja nerek). Stosowane w leczeniu SLE leki przeciwzapalne i immunosupresyjne poprawiły rokowanie w grupie chorych na SLE z zajęciem nerek, jednak pomimo ich stosowania wciąż u wielu pacjentów dochodzi do rozwoju krańcowej niewydolności nerek. Idealna terapia w SLE z zajęciem nerek byłaby bardziej specyficzna, ukierunkowana na zahamowanie procesów immunologicznych inicjujących uszkodzenie nerek, zapobiegająca nawrotom choroby oraz mniej toksyczna niż obecnie dostępne leki.

Istotną rolę w patomechanizmie rozwoju toczniowego zaplenia nerek odgrywają przeciwciała i komórki immunologiczne odpowiedzialne za formowanie kompleksów immunologicznych i podtrzymywanie reakcji zapalnej. Niewątpliwie istotnymi autoprzeciwciałami biorącymi udział w uszkodzeniu nerek w przebiegu SLE są przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA). Stwierdzono, że ich stężenie jest podwyższone u chorych z zajęciem nerek, a także koreluje z aktywnością choroby. Przeciwciała te odkładają się w kłębuszkach nerkowych, łącząc się z endogennymi antygenami nerkowymi (na drodze reakcji krzyżowej z tzw. wspólnymi epitopami – shared epitopes) oraz DNA zawartym w komórkach tworzących kłębuszki nerkowe. Ostatnio wykazano również istotną rolę w rozwoju toczniowego zaplenia nerek limfocytów B, wykazujących na powierzchni ekspresję przeciwciał anty-dsDNA. Limfocyty te biorą udział w aktywacji limfocytów T oraz makrofagów, które odpowiadają za powstanie nacieku zapalnego w nerkach. Przedstawione powyżej fakty stały się inspiracją dla naukowców do poszukiwania leków, które powodowałyby wybiórczą supresję limfocytów B wykazujących na powierzchni ekspresję przeciwciał anty-dsDNA i równocześnie inaktywowały krążące wolne przeciwciała anty-dsDNA.

Abetimus jest syntetycznym, rozpuszczalnym w wodzie tetramerem dwuniciowego DNA (dsDNA). Lek ten został stworzony tak, aby łączył się swoiście z wolnymi oraz związanymi na powierzchni limfocytów B przeciwciałami anty-dsDNA. Pozwala on na eliminację krążących autoprzeciwciał oraz inaktywuje autoreaktywne limfocyty B.

Przeprowadzono dotychczas dwa duże (i 10 mniejszych) wieloośrodkowe badania (łącznie 600–700 chorych) dotyczące zastosowania abetimusa w leczeniu chorych na SLE z zajęciem nerek, a ich wyniki są obiecujące, szczególnie w podgrupie chorych z wysokim mianem przeciwciał anty-dsDNA. Dwa główne badania objęły łącznie około 550 chorych i w obu stwierdzono istotne obniżenie stężeń przeciwciał anty-dsDNA w surowicy, czemu towarzyszyło zmniejszenie częstości nawrotów choroby z zajęciem nerek. Poza tym stwierdzono, że abetimus zmniejsza proteinurię i powoduje wzrost stężenia składowej C3 dopełniacza. W badaniu LJP 349-90-05 stwierdzono również istotne statystycznie zmniejszenie częstości wszystkich nawrotów SLE, natomiast obserwowane zmniejszenie liczby nawrotów choroby w badaniu LJP 349-90-09 nie osiągnęło istotności statystycznej (co należy wiązać z odmiennym doborem pacjentów i punktów końcowych). Lek był dobrze tolerowany przez chorych z obu grup. Uzyskane wyniki badań wskazują na potencjalną przydatność abetimusa w leczeniu chorych na toczniowe zapalenie nerek, przy czym dobór chorych oraz optymalizacja dawki wymagają dalszych badań.

Joshi M., Madaio M.P. Role of abetimus in systemic lupus erythematosus. Future Rheumatol, 2006; 1 (2): 167–171

II. Zapalenie naczyń ograniczone do kończyn dolnych

Zapalenie naczyń ma zazwyczaj charakter układowy i dotyczy wielu narządów. Bardzo rzadko dochodzi do zajęcia tylko jednego narządu lub układu. Dotychczas opisano pojedyncze przypadki guzkowego zapalenia tętnic (PAN – polyarteritis nodosa), które dotyczyło przede wszystkim mięśni kończy dolnych. Przedstawiona praca jest pierwszym zbiorczym przedstawieniem 11 przypadków wystąpienia zapalenia naczyń ograniczonego do kończyn dolnych.

Autorzy artykułu zaplanowali retrospektywne badanie obejmujące okres 10 lat, do którego włączono chorych z izolowanym zapaleniem naczyń kończyn dolnych (kryterium wykluczenia było wystąpienie jakiejkolwiek innej manifestacji zapalenia naczyń).

W przedstawionej grupie chorych zapalenie naczyń kończyn dolnych wiązało się przede wszystkim z bólem mięśni łydek jako objawem wiodącym. U 50% chorych współistniała gorączka, u 50% bóle stawów skokowych, a u 40% zmiany skórne. Rezonans magnetyczny okazał się w tej grupie podstawowym badaniem diagnostycznym, które umożliwiło lokalizacje zmian, wyrażoną jako wzmocnienie sygnału w czasie T2 oraz w czasie T1 po podaniu kontrastu gadolinowego. Wynik badania NMR korelował z podawaną przez chorych lokalizacją dolegliwości oraz był niezwykle pomocny przy wykonywaniu biopsji w celu uzyskania materiału do weryfikacji histopatologicznej. W przeciwieństwie do przypadków opisywanych w przeszłości w przedstawionej grupie badanie histopatologiczne tylko w 40% przypadków wykazało zapalenie naczyń o typie PAN. W pozostałej grupie chorych stwierdzono leukoklastyczne zapalenie naczyń. Jeden z chorych nie wymagał leczenia z uwagi na samoistne ustąpienie objawów, a u pozostałych skuteczne okazały się glikokortykosteroidy. Niestety, u ponad połowy chorych (54%) obserwowano nawrót choroby wymagający zastosowania leków immunosupresyjnych.

Khellaf M., Hamidou M., Pognoux C. i wsp. Vasculitis restricted to the lower limbs: a clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis 2007; 66: 554–556.

III. Powikłania infekcyjne terapii anty-TNFα u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów – dane Brytyjskiego Towarzystwa Reumatologicznego

Celem przeprowadzonego przez Brytyjskie Towarzystwo Reumatologiczne prospektywnego badania było porównanie ryzyka ciężkich powikłań infekcyjnych u chorych na reuamtoidalne zapalenie stawów w grupie otrzymującej leki biologiczne (anty-TNFα) i w grupie otrzymującej klasyczne leki modyfikujące przebieg choeorby (DMARD). Badaniem objęto 7664 pacjentów otrzrymujących leki anty-TNFα i 1354 chorych otrzymujących DMARD-y.

Reumatoidalne zapalenie stawów (rRZS) jest przewlekłą, postępuącą chorobą zapalną będącą przyczyną dolegliwości stawowych i prowadzącą do niepełnosprawności. Czynnik martwicy nowotworów α (TNFα) odgrywa kluczową rolę w patogenezie RZS, a wprowadzenie do terapii leków biologicznych anty-TNFα istotnie poprawiło skuteczność leczenia chorych na ciężką postać RZS. Badania kliniczne obejmujące trzy zarejestrowane obecnie leki z tej grupy (dwa przeciwciała monoklonalne anty-TNFα: infliksimab i adalimumab oraz jeden preparat będący rozpuszczalnym receptorem dla TNFα: etanercept) wykazały, że leki biologiczne mogą być skuteczne w grupie chorych na oporną na klasyczne leki modyfikujące postać RZS. Z jednej strony TNFα jest kluczową cytokiną odpowiedzialną za rozwój synovitis w przebiegu RZS, z drugiej zaś TNFα odgrywa istotną rolę w mechanizmach obronnych organizmu (szczególnie w zakażeniu patogenami wewnątrzkomórkowymi). Udział TNFα w regulacji odpowiedzi immunologicznej organizmu jest przyczyną obaw związanych z potencjalnymi infekcyjnymi powikłaniami terapii biologicznych. Przeprowadzone badania kliniczne nie dały jednoznacznej odpowiedzi na pytanie czy terapia lekami anty-TNFα zwiększa w sposób istotny ryzyko powikłań infekcyjnych. Z jednej strony opisywnao antywację zakżeń prątkami gruźlicy u chorych otrzymujących leki biologiczne, z drugiej strony brakuje badań porównujących ryzyko ciężkicjh infekcji w grupach chorych na RZS otrzymujących różne leki. Poza tym wiadomo, że ciężki RZS sam w sobie jest czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań infekcyjnych, oraz, że czynnikami ryzyka rozwoju ciężkich infekcji są również terapia lekami modyfikującymi oraz przewlekła sterydoterapia. Opublikowane w 2005 roku wyniki badań na populacji Niemieckiej obejmujących 858 chorych otrzymujących leki anty-TNFα i 601 chorych przyjmujących DMARDy wykazał ponad dwukrotnie zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych w grupie otrzymującej leki biologiczne. Badacze niemieccy wskazywali również na cięższy przebieg infekcji w tej grupie chorych.

W obserwacji zaplanowanej przesz Brytyjski Towarzystwo Reumatologiczne wzięło w latach 2001-2005 udział 8973 chorych, z których 7664 otrzymywało leki biologiczne (3596 – etanercept, 2878 – infliksimab, 1190 – adalimumab) a 1354 leki modyfikujące przebieg choroby. 45 chorych w trakcie prowadzonej obserwacji przeszło z grupy kontrolnej (otrzymującej DMARDy) do grupy leczonej biologicznie i zostali oni uwzględnieni w obu grupach. Nie wykazano istotnych ststystycznie różnic pomiędzy grupami chorych otzrymujących adalimumab, etanercept i infliksimab. Natomiast grupa chorych leczonych klasycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby cyła starsza od grupy chorych otrzymującyh leki biologicznie, oraz charakteryzowała się niższą aktywnością choroby, krótszy czasem trwania RZS, rzadszym występowaniem manifestacji pozastawowych oraz niższą częstością stosowania glikokortykosterydów w terapii.

Ciężkie powikłania infekcyjne wystąpiły u 525 chorych (53 infekcje /1000 pacjentolat) otrzymujących leki biologiczne  w porównaniu do 56 (41 infekcji /1000 pacjentolat)otrzymujących DMARDy. Jednak po uwzględniniu płci, wieku, aktywności choroby, obecności chorób współistniejących, manifestacji pozastawowych, przyjmowanych glikokortykosterydów i palenia papierosów nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy względnego ryzyka ciężkich powikłań infekcyjnych w obu grupach.

Najczęstszymi ciężkimi powikłaniami infekcyjnymi w grupie chorych otzrymujących leki biologicznie były: infekcje dolnych dróg oddechowych (21/1000 pacjentolat), skóry i tanek miękkich (12/1000 pacjentolat), kości i stawów (7/1000 pacjentolat) i dróg moczowych (5/1000 pacjentolat). W porówaniu do grupy kontrolnej otrzymującej DMARDy w grupie chorych otrzymujący leki biologiczne znamiennie częściej obserwowano zapalenie skóry i tkanek miękkich co świadczy o istoynej roli TNFα w mechanizamch obronnych charakterysyucznych dla tych tkanek.

W obserwowanej grupie chorych na rzs stwierdzono 19 infekcji wywołanych przez patogeny wewnątrzkomórkowe: 10 Mycobacterium tuberculosis, 2 Legionella pneumophila, 3 Listeria monocytogenes, 1 Mycobacterium fortuitum  i 3 Salmonella (wszystkie w grupie chorych otrzymujących leki anty-TNFα). Wydaje się, że ryzyko aktywacji zakażenia Tbc jest wyższe w grupie chorych otrzymującyhc infliksimab niż etanercept, ale z uwagi na niewielką liczbę chorych wbioski te nie są pewne. Stwierdzono również, że u chorych otrzymująch leki biologiczne częstsze niż w ogólnej populacji są nietypowe manifestacje gruźlicy (u 7 z 10 chorych stwierdzono pozapłucną postać gruźlicy: gruźlicę węzłów chłonnych szyi, tylnej ściany gardła, przewodu pokarmowego, otrzewnej i opon mózgowo-rdzeniowych). 2 z zakażeń pałeczką Listeria i wszystkie 3 zakażenia Salmonellą dotyczyły m.in. stawów i doprowadziły do rozwoju septycznego zapalenia stawów.

Dixon W.G., Watson K., Lunt M. et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Results from British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis&Rheum 2006; 54: 2368-2376.