Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Twardzina układowa – czy TGFβ może stać się celem terapeutycznym?

Twardzina układowa jest heterogennym schorzeniem charakteryzującym się uogólnionym włoknieniem. W ciągu ostatnich lat naukowcy zidentyfikowali wiele mechanizmów komórkowych i humoralnych biorących udział w etiopatogenezie twardziny układowej. Jednak pomimo wysiłków wielu badaczy brak wciąż skutecznego leku modyfikującego przebieg choroby, który hamował by progresję zmian chorobowych i uszkodzenie narządów.

TGFβ (transforming growth factor β) odgrywa kluczową rolę w etiopatogenezie twardziny układowej. Pobudza on proliferację fibroblastów, oraz ich różnicowane, migrację i adhezję. Ponadto TGFβ indukuje syntezę wielu cytokin, a co najważniejsze pobudza syntezę kolagenu i macierzy zewnątrzkomórkowej. Z uwagi na istotną rolę, jaką TGFβ odgrywa w patogenezie twardziny układowej stał się obiecującym celem terapeutycznym. Obecnie badane substancje,  których celem jest hamowanie drogi przekazywania sygnału związanej z TGFβ można podzielić na cztery grupy: (1) leki hamujące aktywność lub syntezę TGFβ, (2) substancje hamujące aktywację receptora dlaTGFβ, (3) cząsteczki hamujące wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnału, oraz (4) leki blokujące koaktywatory. Żadne z badań nad substancjami hamującymi przekazywanie sygnału związanego z TGFβ nie weszły jeszcze w fazę badań klinicznych, ale wyniki dotychczasowych badań eksperymentalnych są obiecujące.

Hamowanie aktywności i uwalniania TGFβ

Badania nad cząsteczkami, których celem jest hamowanie aktywności i  biodostępności TGFβ obejmują: neutralizujące przeciwciała monoklonalne anty-TGFβ, rozpuszczalne receptory, oligonukleotydy wpływające na syntezę RNA dla TGFβ oraz przeciwciała neutralizujące integrynę αvβ6, która bierze udział w przekształcaniu formy nieaktywnej TGFβ w aktywną. 

W badaniach na zwierzętach przeciwciała neutralizujące anty-TGFβ wykazały korzystny wpływ na procesy włóknienia zachodzące w narządach zwierzęcych. Badanie kliniczne z ludzkim monoklonalnym przeciwciałem anty-TGFβ (metelimumabem) przeprowadzone na grupie 45 chorych na twardzinę układową nie wykazało jednak korzystnego wpływu metelimumabu na włóknienie skóry i narządów wewnętrznych. Wpływ lerdelimumabu (przeciwciała monoklonalnegoanty-TGFβ2) na włóknienie po operacji zaćmy jest obecnie badany. Prowadzone jest również badanie I fazy ze skierowanym przeciwko wszystkim izoformom TGFβ przeciwciałem GC1008, którego celem jest ocena wpływu GC1008 na idiopatyczne włóknienie płuc.

Badania na zwierzętach wykazały korzystny wpływ rozpuszczalnych receptorów na przebieg włóknienia.  Stosowany zewnętrznie fragment receptora TGFBR3 hamował rozwój twardziny układowej indukowanej bleomycyną.

Przeciwciała neutralizujące skierowane przeciwko integrynie αvβ6 hamowały w badaniach na zwierzętach włóknienie płuc wywołane wziewnym podawaniem bleomycyny i promieniowaniem.

Hamowanie aktywacji receptora dla TGFβ

In vitro cząsteczki łączące się z wiążącą ATP domeną receptora dla TGFβ zapobiegały jego fosforylacji oraz hamowały aktywację procesów prowadzących do włóknienia. Na modelu zwierzęcym  zapobiegały one włóknieniu nerek, wątroby, naczyń i płuc.

Hamowanie wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnału

Równolegle są prowadzone badania obejmujące endogenne inhibitory przekazywania sygnału (SMAD7) oraz inhibitory kinaz drobnocząsteczkowych (imatinib, dasatinib).

Zagrożenia związane z hamowaniem TGFβ

Ze względu na plejotropowe działanie TGFβ jego hamowanie niesie za sobą liczne zagrożenia, które należy brać pod uwagę rozważając terapie hamującą aktywność TGFβ.  Do działań niepożądanych, które mogą być następstwem hamowania aktywności TGFβ należą: utrata tolerancji immunologicznej i indukowanie schorzeń autoimmunologicznych, hiperplazja nabłonków oraz zaburzenie procesów gojenia się.

Varga J. ,Pasche B. Transforming growth factor β as a therapeutic target in systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol 2009; 5: 200-206.

II. Suplementacja witaminy D u pacjentów z jej niedoborem

Celem przedstawionego przez Leventis i wsp. badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności witaminy D₂ i D₃ podawanych w  dużych dawkach w terapii pacjentów z niedoborem witaminy D. Badaniem objęto 69 chorych z udokumentowanym niedoborem witaminy D (25(OH)D < 40mmol/l). 50 chorych otrzymywało domięśniowo ergokalciferol (witaminę D₂) w dawce 300000IU, a 19 doustnie cholekalciferol (witaminę D₃) w dawce 300000IU.  Biochemiczną odpowiedź na leczenie oceniano po 12 i 24 od podania bolusu witaminy D.

Zarówno witamina D₂ jak i D₃ były dobrze tolerowane i powodowały istotny wzrost stężenia 25(OH)D w 6 i 12  tygodniu. W grupie otrzymującej witaminę D₂ obserwowano umiarkowany wzrost stężenia 25(OH)D w tygodniu 6, 12 i 24, jedna nie osiągnięto stężeń 25(OH)D ≥ 50mmolo/l. Ponadto u 58% ze stwierdzoną wtórną nadczynnością przytarczyc pomimo leczenia w 12 tygodniu utrzymywało się podwyższone stężenie parathormonu w surowicy. W grupie leczonej witaminą D₃ stężenie 25(OH)D > 50mmol/l osiągnięto u 100% chorych w 6 tygodniu i 89% w 12 tygodniu. W wszystkich chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc stwierdzono w 12 tygodniu normalizację stężenia parathormonu. W żądnej z grup nie obserwowano hiperkalcemii.

Na podstawie uzyskanych wyników wydaje się, że podawanie kilkakrotnie w ciągu roku (ok. 3 razy) doustnego bolusu 300000IU cholekalciferolu (witaminy D₃) jest skutecznym i dobrze tolerowanym sposobem leczenia chorych z niedoborem witaminy D.

P. Leventis et al. The tolerability and biochemical effects of high-dose bolus vitamin D2 and D3 supplementation in patients with vitamin D insuffciecy. Scand J Rheumatol 2009; 38: 149-153.