Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Terapia kombinowana z metotreksatem i  izoniazydem w utajonej gruźlicy u chorych na RZS

Reaktywacja zakażenia prątkiem gruźlicy w trakcie podawania leków biologicznych hamujących aktywność TNF-α chorym na przewlekłe zapalenie stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa) stanowi poważny problem kliniczny. W związku z tym coraz więcej uwagi zaczęto poświęcać terapii utajonej lub aktywnej gruźlicy u osób, u których planowane jest leczenie biologiczne. Niewiele jest dostępnych danych na temat bezpieczeństwa równoczesnego stosowania metotreksatu i izoniazydu, o których wiadomo, że wykazują działanie hepatotoksyczne. Autorzy artykułu przeanalizowali retrospektywnie dane dotyczące stosowania terapii kombinowanej metotreksatem i izoniazydem u 44 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów przygotowywanych do leczenia antagonistami TNF-α.

Objęci analizą chorzy otrzymywali metotreksat w stabilnej dawce 10–25 mg tygodniowo z suplementacją kwasu foliowego (1 mg dziennie) oraz izoniazyd (300 mg dziennie) w połączeniu z pirydoksyną (50 mg dziennie). Włączenie izoniazydu było poprzedzone dwukrotnym oznaczeniem aktywności transaminaz i terapia przeciwprątkowa mogła być rozpoczęta tylko u chorych z prawidłowymi wynikami. Ponadto pacjenci zostali poinformowani o zakazie spożywania alkoholu. Badania laboratoryjne wykonywano co 4 tygodnie, oceniając funkcję wątroby (aktywność Apat, Alat i fosfatazy alkalicznej oraz stężenie białka, albumin i bilirubiny), morfologię, OB i CRP. U wszystkich chorych wykonano RTG klatki piersiowej.

Przejściowe zaburzenia funkcji wątroby stwierdzono u 11% chorych. U żadnego nie stwierdzono podwyższenia aktywności transaminaz lub fosfatazy alkalicznej przekraczającego ponad dwukrotnie normę. We wszystkich przypadkach obserwowane zaburzenia funkcji wątroby ustąpiły samoistnie i nie wymagały dodatkowego leczenia. U jednego chorego doszło do rozwoju neuropatii obwodowej, która ustąpiła 3 tygodnie po zamianie izoniazydu na ryfampicynę. U żadnego z chorych nie doszło do reaktywacji gruźlicy.

Wszystkich objętych badaniem pacjentów stwierdzono przed włączeniem izoniazydu dodatnią próbę tuberkulinową pomimo braku objawów czynnej gruźlicy.

U 86% (38 z 44) chorych rozpoznano utajoną gruźlicę na podstawie ujemnego wywiadu chorobowego i prawidłowego obrazu radiologicznego klatki piersiowej.  Średni czas trwania profilaktyki izoniazydem trwał 7,5 miesiąca (nie wszyscy chorzy ukończyli terapię w chwili dokonywania analizy danych). Wszystkie osoby z rozpoznaną utajoną gruźlicą otrzymały izoniazyd, a 66% z nich (25 z 38) było następnie leczonych biologicznie. 20 chorych otrzymała etanercept, a 5 adalimumab. U 72% chorych (18 z 25) leczenie biologiczne rozpoczęto w trakcie podawania izoniazydu. U pozostałych 7 terapia biologiczna została włączona po zakończeniu 9 miesięcy terapii izoniazydem.

U pozostałych 7 chorych stwierdzono czynną gruźlicę w wywiadzie. Wszyscy otrzymali typową czterolekową terapię przeciwprątkową. Po zakończeniu leczenia przeciwgruźliczego 5 chorych otrzymało etanercept, a 1 adalimumab.

Wyniki przedstawionej analizy wskazują na bezpieczeństwo i skuteczność terapii kombinowanej izoniazydem i metotreksatem u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, obarczonych ryzykiem reaktywacji gruźlicy w trakcie leczenia antycytokinowego.

Mor A. i wsp.Methotrexate combined with isoniazid treatment for latent tuberculosis is well tolerated in patients with rheumatoid arthritis: experience from an urban arthritis clinic. Ann Rheum Dis 2008; 67: 462–465.

II. Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia fibromialgii

Fibromialgia jest częstym schorzeniem reumatologicznym, charakteryzującym się przewlekłym uogólnionym bólem, obniżonym progiem odczuwania bólu, przeczulicą bólową i allodynią. Współistniejącymi objawami mogą być zmęczenie, obniżenie nastroju, niepokój, zaburzenia snu, bóle głowy, migreny, zaburzenia pracy jelit, rozlane bóle brzucha oraz częstomocz. Etiopatogeneza schorzenia pozostaje nieznana.

Rekomendacje EULAR (European League Against Rheumatism) dotyczące leczenia fibromialgii obejmują zalecenia ogólne i farmakoterapię.

Zalecenia ogólne:

• konieczna jest dokładna ocena bólu oraz kontekstu psychologicznego i funkcjonalnego zgłaszanych dolegliwości;

• w celu optymalizacji terapii konieczne jest wielodyscyplinarne podejście do pacjenta, obejmujące leczenie farmakologiczne i niefarmakologiczne, indywidualnie dopasowane do każdego chorego;

• postępowanie niefarmakologiczne obejmuje:

- ciepłe kąpiele i/lub balneoterapię w polaczeniu z ćwiczenia fizycznymi (lub bez ćwiczeń);

- indywidualnie dopasowany program ćwiczeń fizycznych;

- terapię behawioralną i/lub psychoterapię;

• farmakoterapia:

- tramadol jest lekiem zalecanym w leczeniu bólu u chorych na fibro mialgię;

- inne proste leki przeciwbólowe i słabe opioidy również mogą być stosowane; nie należy podawać   glikokortykosteroidów i silnych opioidów;

- leki przeciwdepresyjne zmniejszają nasilenie bólu i poprawiają funkcjonowanie chorych;

- tropisetron, pramipeksol i pregabalina zmniejszają nasilenie bólu.

Carville S.F. i wsp. EULAR evidence-based recommendation for the management of fibromyalgia syndrome. Ann Rheum Dis 2008; 67: 536–541.

III. Zastosowanie leków anty-TNFα w leczeniu schorzeń reumatycznych u chorych zakażonych wirusem HIV

TNF-α odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej organizmu i obronie przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym. Podwyższoną produkcję TNFα stwierdzono w przebiegu wielu chorób autoimmunologicznych. TNFα bierze również udział w patogenezie infekcji wirusem HIV-1, sprzyjając jego replikacji w limfocytach T. W surowicy chorych zakażonych wirusem HIV-1 stwierdzono podwyższone stężenie TNFα, które narasta w miarę progresji choroby. W związku z tymi spostrzeżeniem leki anty-TNFα, przynajmniej teoretycznie, powinny mieć korzystny wpływ na przebieg zakażenia wirusem HIV. Z drugiej jednak strony wiadomo, że zwiększają one podatność organizmu na zakażenia, w tym na zakażenie prątkiem gruźlicy, prątkami atypowymi i innymi mikroorganizmami.

Celem przedstawionego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego u chorych zakażonych wirusem HIV ze współistniejącymi schorzeniami reumatologicznymi opornymi na klasyczne formy leczenia.

Badaniem objęto 8 chorych (5 mężczyzn i 3 kobiety) w wieku 31–52 lat zakażonych wirusem HIV-1 (w tym u jednego chorego stwierdzono AIDS), ze współistniejącym zapaleniem stawów (3 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 3 z łuszczycowym zapaleniem stawów, 1 z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i 1 z niezróżnicowaną spondyloartropatią seronegatywną) opornym na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i klasycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh). Czterech z obserwowanych chorych otrzymywało w leczeniu zakażenia HIV HAART. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków immunosupresyjnych u osób zakażonych wirusem HIV leczenie anty-TNFα zostało włączone u tych chorych, u których liczba limfocytów CD4 była wyższa niż 200/mm³, a replikacja wirusa niższa niż 60000 kopii/mm³. U wszystkich chorych po wykluczeniu zakażenia prątkiem gruźlicy i zastosowaniu standardowej profilaktyki zastosowano w terapii etanercept w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. U czterech chorych nie uzyskano satysfakcjonującej poprawy w trakcie leczenia etanerceptem i zamieniono u nich etanercept na adalimumab lub infliksymab (3 chorych otrzymało wszystkie trzy leki anty-TNFα). W trakcie leczenia biologicznego monitorowano liczbę limfocytów CD4 oraz poziom replikacji wirusa.

Ośmiu obserwowanych chorych otrzymywało leki anty-TNFα przez okres 2,5–55 miesięcy. U 6 chorych stwierdzono bardzo dobrą odpowiedź na zastosowane leczenie (osiągnęli remisję), a u 1 częściową poprawę. U żadnego z chorych nie stwierdzono progresji lub pogorszenia choroby związanej z zakażeniem HIV. Nie stwierdzono również infekcji oportunistycznych ani nowotworów. U 2 osób obserwowano reakcję alergiczną na infliksymab (1 z nich kontynuowała leczenie infliksymabem w połączeniu z glikokortykosteroidami).

Przedstawione przez Cepedę i wsp. wyniki przeprowadzonego badania retrospektywnego wskazują na fakt, ze leki biologiczne mogą być stosowane również u chorych zakażonych wirusem HIV. Są one w tej grupie chorych skuteczne i bezpieczne. Wydaje się, że preparaty anty-TNFα nie upośledzają znacząco odporności chorych zakażonych wirusem HIV.

Cepeda E.J. i wsp. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2008; 67: 710–712.