Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii abataceptem i metotreksatem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów – wyniki 5-letnich obserwacji

Trwające 12 miesięcy wieloośrodkowe, radnomizowane i kontrolowane placebo badanie fazy II b wykazało, że terapia kombinowana abataceptem i metotreksatem jest skuteczna i bezpieczna dla chorych z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niesatysfakcjonującą odpowiedź na leczenie metotreksatem. Ponadto badanie to wykazało, że optymalną dawką abataceptu jest 10 mg/kg m.c. Westhovens i wsp. przedstawili wyniki przedłużonej fazy badania II b, w której przez 5 lat obserwowali chorych na reumatoidalne zapalenie stawów otrzymujących w terapii abatacept.

Spośród 235, którzy ukończyli 12 miesięcy terapii w fazie podwójnie ślepej badania, 219 chorych spełniło kryteria włączenia do przedłużonej fazy otwartej. Po zakończeniu trwającej rok fazy podwójne ślepej, w której chorzy otrzymywali abatacept w dawce 10 mg/kg lub 2 mg/kg albo placebo, wszystkim chorym przydzielono abatacept w dawce 10 mg/kg. 4 lata fazy przedłużonej ukończyło 130 chorych (59,4%).

Częstość działań niepożądanych w fazie przedłużonej badania była zbliżona do obserwowanej w fazie podwójnie ślepej (374,9/100 pacjentolat vs. 489,7/100 pacjentolat). Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych należały zapalenie nosa i gardła, infekcje górnych dróg oddechowych, kaszel, bóle głowy, nudności i biegunka. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły w fazie otwartej z częstością 18,9/100 pacjentolat (w fazie podwójnie ślepej z częstością 20,0/100 pacjentolat). Poza progresją reumatoidalnego zapalenia stawów do najczęstszych poważnych zdarzeń niepożądanych (występujących u ponad 1% chorych leczonych abataceptem) należały: bóle w klatce piersiowej, rak podstawnokomórkowy skóry, choroba zwyrodnieniowa stawów, kamica pęcherzyka żółciowego, duszność, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zawał mięśnia sercowego i endoprotezoplastyka stawów biodrowych. W badanej grupie doszło do 5 zgonów: 1 w fazie podwójnie ślepej (rak płuca), 3 w fazie otwartej (rak płuca, duszność i niewydolność krążeniowo-oddechowa) i 1 po zakończeniu leczenia (ból w klatce piersiowej z następczym protezowaniem tętnic wieńcowych). W trakcie terapii abataceptem infekcje obserwowano z częstością 94,2/100 pacjentolat, a ciężkie infekcje z częstością 2,1/100 pacjentolat. Do najczęstszych poważnych infekcji należały: zapalenie płuc, zapalenie uchyłków okrężnicy, ropnie, bakteryjne zapalenie stawów, zapalenie tkanki podskórnej i zapalenie zatok obocznych nosa. Nowotwory wystąpiły z częstością 1,5/100 pacjentolat: 10 stanowiły nowotwory skóry niebędące czerniakiem, a 7 guzy lite innych narządów.

Odpowiedź na leczenie abataceptem była dobra i poprawę ACR 20% po roku i po 5 latach osiągnęło odpowiednio 77,1% i 82,7% badanych. Odpowiedź ACR 50% obserwowano u 53,0% i 65,4% chorych, a ACR 70% odpowiednio u 28,9% i 40,4% badanych. Remisję, definiowaną z wykorzystaniem wskaźnika DAS28 opartego na pomiarze CRP, w grupie leczonej abataceptem w dawce 10 mg/kg osiągnięto po roku u 48,2% pacjentów, a po 5 latach u 58,5% chorych. U ponad połowy chorych (52,8%) otrzymujących abatacept w dawce 10 mg/kg obserwowano istotną poprawę jakości życia wyrażoną za pomocą wskaźnika HAQ.

Przedstawione przez Westhovena i wsp. wyniki pięcioletniej obserwacji potwierdzają wcześniej uzyskane wyniki świadczące o bezpieczeństwie i skuteczności terapii abataceptem. Częstość działań niepożądanych jest zbliżona do stwierdzanych w badaniach z lekami hamującymi aktywność TNF-α.

R. Westhovens et al. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol First Release March 1 2009; doi: 10.3899/jrheum.080813.

II. Abatacept w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów po nieskuteczności antagonistów TNF-α – wyniki sześciomiesięcznej obserwacji w badaniu ARRIVE (Abatacept Researched in RA patients with an Inadequate anti-TNH response to Validate Effectiveness)

Schiff i wsp. przedstawili wyniki sześciomiesięcznej obserwacji chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, u których z powodu nieskuteczności antagonistów TNF-α rozpoczęto terapię abataceptem.

Do otwartego badania włączono 1046 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów z udokumentowaną nieskutecznością antagonistów TNF-α. Podstawowymi kryteriami włączenia do badania były nieskuteczność trzymiesięcznej terapii anty-TNF-α, definiowana jako brak odpowiedzi na terapię (DAS28 ≥ 5,1) lub nietolerancja terapii, oraz ujemny wynik badania w kierunku zakażenia prątkiem gruźlicy. U 449 chorych przeprowadzono przed rozpoczęciem terapii abataceptem procedurę wypłukiwania wcześniej stosowanego leku biologicznego, która polegała na co najmniej dwumiesięcznej przerwie w leczeniu biologicznym. U pozostałych 597 chorych abatacept włączono bezpośrednio po zaprzestaniu terapii antagonistą TNF-α.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w obu grupach były infekcje górnych dróg oddechowych, bóle głowy, nudności, zapalenie zatok obocznych nosa, biegunki, zapalenie oskrzeli i uczucie zmęczenia. Najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (poza zaostrzeniem reumatoidalnego zapalenia stawów i chorobą zwyrodnieniową stawów) były: zapalenie płuc i oskrzeli, wypadnięcie krążka międzykręgowego oraz zawał mięśnia sercowego. W trakcie obserwacji 2 chorych zmarło: 1 w następstwie niewydolności krążenia i 1 w następstwie nagłego zatrzymania krążenia.

Infekcje zaobserwowano u 38,9% chorych (39,2% w grupie, w której zastosowano okres wypłukiwania leku hamującego aktywność TNF-α i 38,7% w drugiej grupie). Częstość ciężkich infekcji również nie różniła się istotnie pomiędzy obiema grupami.

Po 6 miesiącach terapii abataceptem stwierdzono średnią redukcję DAS28 o 2, a istotne zmniejszenie aktywności choroby wyrażone wskaźnikiem DAS28 zaobserwowano u 56,1% badanych. Remisję osiągnięto u 13% pacjentów. Poprawę jakości życia wyrażoną wskaźnikiem HAQ stwierdzono u 46,7% chorych.

Podsumowując, można stwierdzić, że abatacept jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, u których stwierdzono nieskuteczność antagonistów TNF-α. Zastosowanie abataceptu bezpośrednio po leku hamującym aktywność TNF-α bez poprzedzającego okresu wypłukiwania tego leku nie wpływa na bezpieczeństwo terapii.

M. Schiff et al. The 6-month safety and efficacy of abatacept in aptients with rheumatoid arthritis who underwent a washaout after anti-TNF therapy or weredirectly swiched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis Firs Online 15 December 2008; doi: 10.1136/ard.2008.099218.

III. Czynniki ryzyka wystąpienia pierwszego incydentu zakrzepowego u osób, u których stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych

Zespół antyfosfolipidowy jest definiowany jako współistnienie umiarkowanego lub wysokiego stężenia przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy oraz incydentu zakrzepowo-zatorowego lub niepowodzenia położniczego. Celem przedstawionego przez Ruffatti i wsp. wieloośrodkowego retrospektywnego badania była identyfikacja czynników ryzyka wystąpienia pierwszego incydentu zakrzepowego u osób, u których stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych oraz ocena skuteczności stosowanej u tych osób terapii profilaktycznej.

Analizą retrospektywną objęto 370 osób w wieku 18–65 lat (średnia wieku 34 lata), u których stwierdzono w co najmniej dwóch oznaczeniach wykonanych w odstępie co najmniej 6 tygodni obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w klasie IgG i/lub IgM. Osoby objęte badaniem miały wykonane badania w kierunku obecności przeciwciał antyfosfolipidowych z powodu utraty ciąży, tocznia rumieniowatego układowego lub innej układowej choroby tkanki łącznej, rodzinnego występowania przeciwciał antyfosfolipidowych lub zespołu antyfosfolipidowego przed włączeniem antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej albo w trakcie diagnostyki wydłużonego APTT lub fałszywie dodatnich odczynów kiłowych. Warunkiem włączenia do badania było wykluczenie incydentu zakrzepowego w wywiadzie. Leczenie profilaktyczne niskimi dawkami aspiryny (ASA) lub warfaryną otrzymywało 139 pacjentów. ASA włączono u wszystkich pacjentów z ustalonym rozpoznaniem tocznia rumieniowatego układowego lub innej układowej choroby tkanki łącznej, u chorych z niepowodzeniem położniczym w wywiadzie oraz u pacjentów, u których stwierdzono współistnienie antykoagulantu toczniowego. Warfarynę podawano chorym, u których stwierdzono współistnienie jednego z następujących czynników ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej: nadciśnienie płucne, migotanie przedsionków lub tetraplegię pourazową.

Czas obserwacji osób objętych badaniem wynosił średnio 59,3 miesięcy. W tym czasie u 30 chorych (18%) stwierdzono pierwszy w życiu incydent zakrzepowy: u 12 chorych była to zakrzepica żylna, a u 18 tętnicza. 7 incydentów zakrzepowych było związanych z dodatkowym czynnikami wysokiego ryzyka (zabieg operacyjny, antykoncepcja hormonalna lub okres połogu), a 8 wystąpiło u osób przyjmujących leczenie profilaktyczne.

Analiza uzyskanych danych pozwoliła na stwierdzenie, że średnie lub wysokie stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych w klasie IgG oraz nadciśnienie tętnicze są niezależnymi czynnikami ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepowych u bezobjawowych chorych, u których stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych. Stosowanie profilaktyki przewlekłej oraz w okresach zwiększonego ryzyka rozwoju zakrzepicy zmniejsza w sposób istotny ryzyko zakrzepicy. Uzyskane wyniki wskazują na korzyści płynące ze stosowania profilaktyki pierwotnej u bezobjawowych chorych, u których stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych.

A. Ruffatti et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 397–399.

IV. Niesteroidowe leki przeciwzapalne a ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych w grupie chorych na zapalenie stawów

Ze względu na liczne kontrowersje związane z wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLZP) na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród chorych na zapalenie stawów Goodson i wsp. zaplanowali badanie, którego celem było przeanalizowanie związku pomiędzy śmiertelnością sercowo-naczyniową a stosowaniem NLPZ.

Badaniem objęto 923 chorych ze świeżo rozpoznanym w latach 1990–1994 zapaleniem stawów. Pacjenci włączeni do badania podlegali obserwacji do 2004 roku. Dane dotyczące stosowanego leczenia były zbierane co roku przez pierwsze 6 lat, a następnie co 2–3 lata.

Do 2004 roku zmarło 203 chorych, a wśród nich 85 zgonów nastąpiło z przyczyn sercowo-naczyniowych. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie chorych otrzymujących NLPZ.

N.J. Goodson et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality n patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort patients. Ann Rheum Dis 2009; 68: 367–372.