Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Częstość występowania oraz czynniki ryzyka złamań wśród chorych z toczniem rumieniowatym układowym

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną dotykającą głównie młodych kobiet. Przewiduje się, że wraz z wydłużeniem czasu przeżycia chorych na TRU zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) oraz idące za tym zwiększenie podatności na złamania stanie się główną przyczyną zachorowalności w tej grupie pacjentów, co jest wiązane z faktem, że glikokortykosteroidy pozostają lekami z wyboru w leczeniu TRU.

Przedstawione w tym artykule badanie objęło 242 chorych z toczniem rumieniowatym układowym. Średnia wieku chorych wynosiła 39,9 lat (od 18 do 80 lat), a średni czas trwania choroby 7 lat (od 0 do 42 lat). Badanie densytometryczne wykazało u ponad 50% badanych (123 osoby) obniżoną wartość BMD (T-score <-1,0), a około 10% chorych (25 osób) spełniało kryteria rozpoznania osteoporozy  (T-score < -2,5). Złamania bezurazowe wystąpiły od chwili rozpoznania TRU u 9% badanych (22 osoby), z czego u prawie 10% (2 osoby) przy prawidłowej wartości BMD, a u ponad 90% (20 osób) przy obniżonej wartości BMD (31,8% – 7 osób miało BMD <-2,5).

Analiza uzyskanych wyników wykazała, że przyjmowanie glikokortykosteroidów w dawce dobowej wyższej niż 10 mg prednizolonu wiąże się z obniżeniem BMD, podczas gdy wiek i menopauza są czynnikami ryzyka dla wystąpienia osteoporozy. Bezpośrednim czynnikiem zwiększającym ryzyko złamań jest zmniejszona gęstość mineralna kości. Natomiast glikokortykosteroidy nie są niezależnym czynnikiem ryzyka złamań, a efekt ich działania wydaje się być związany z redukcją BMD.

Yee C.-S.,  Crabtree N., Skan J., Amft N., Bowman S., Situnayake D. and Gordon C. Prevalence and predictors of fragility fractures in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005; 64: 111-113.

II. Przeciwciała antycytrulinowe oraz antykeratynowe u chorych z zespołem Sjögrena

Przeciwciała antycytrulinowe (anty-CCP) są uznawane za czuły marker reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Liczne badania wykazały wysoką specyficzność (ponad 95%) tych przeciwciał dla reumatoidalnego zapalenia stawów. Przeciwciała antycytrulinowe oraz tzw. przeciwciała antykeratynowe (AKA), które rozpoznają filagrynę w komórkach błony śluzowej przełyków szczura, wiążą się specyficznie z białkami zawierającymi zmodyfikowane reszty cytrulinowe.

W związku z podobieństwem obrazu klinicznego reumatoidalnego zapalenia stawów i pierwotnego zespołu Sjögrena oraz występowaniem czynnika reumatoidalnego w obu jednostkach chorobowych zaplanowano badanie, którego celem było określenie częstości występowania przeciwciał anty-CCP i AKA u chorych z pierwotnym zespołem Sjögrena.

Do badania włączono 149 chorych, którzy spełniali kryteria zespołu Sjögrena ustalone przez American-European Consensus Group (kryteria te uwzględniają między innymi wartość focus score ≥ 1 oraz obecność przeciwciał antySSA lub antySSB). Każdego chorego oceniono pod kątem współwystępowania zapalenia błony maziowej oraz zmian pozagruczołowych, takich jak zajęcie płuc, nerek i skóry, zapalenia naczyń, neuropatia oraz chłoniaki. U wszystkich chorych wykonano radiogramy rąk i stóp. Chorym, którzy spełniali co najmniej 4 spośród 7 kryteriów klasyfikacyjnych reumatoidalnego zapalenia stawów wg ACR, postawiono rozpoznanie wtórnego zespołu Sjögrena w przebiegu RZS. Obecność przeciwciał anty-CCP oceniano metodą ELISA, a AKA metodą immunofluorescencji pośredniej.

Spośród włączonych do badania 149 chorych 6 osób spełniało kryteria RZS wg ACR z obecnością nadżerek radiologicznych, a kolejne 9 spełniało kryteria RZS bez nadżerek wg ACR. U pozostałych 134 chorych potwierdzono rozpoznanie pierwotnego zespołu Sjögrena. Średni czas trwania choroby wynosił w tej grupie 11,1 lat (SD 6,6 lat). U 80 chorych (59%) stwierdzono występowanie czynnika reumatoidalnego (RF) w klasie IgM, u 10 (7,5%) przeciwciał anty-CCP, u 7 (5,2%) przeciwciał AKA, a u 5 chorych (3,7%) stwierdzono współwystępowanie przeciwciał anty-CCP i AKA. U 7 chorych stwierdzono krioglobulinemię, ale w surowicy tych chorych nie stwierdzono ani przeciwciał anty-CCP, ani AKA.

Na podstawie przeprowadzonej analizy statystycznej nie dowiedziono istnienia różnic w obrazie klinicznym oraz występowaniu czynnika reumatoidalnego w klasie IgM pomiędzy chorymi, u których stwierdzono obecność przeciwciał anty-CCP, a chorymi, w których surowicy nie stwierdzono obecności tych przeciwciał.

Podsumowując – w surowicy większości chorych z pierwotnym zespołem Sjögrena nie stwierdza się obecności przeciwciał anty-CCP i AKA, ale uzyskanie dodatnich wyników testów na obecność tych przeciwciał nie może być podstawą wykluczenia rozpoznania pierwotnego zespołu Sjögrena. Chorzy z postawionym rozpoznaniem pierwotnego zespołu Sjögrena i współwystępującymi przeciwciałami anty-CCP mogą być predysponowani do rozwoju RZS w przyszłości i dlatego wymagają oni systematycznej kontroli klinicznej i radiologicznej.

Gottenberg J.-E., Mignot S., Nicaise-Rolland P., Cohen-Solal J.,  Aucouturier F., Goetz J., Labarre C., Meyer O., Sibilia J.  and  Mariette X. Prevalence of anti-cyclic citrullinated peptide and anti-keratin antibodies in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 114-117.

III. Obecność livedo reticularis u kobiet bez przeciwciał antyfosfolipidowych a ryzyko powikłań położniczych

Livedo reticularis wchodzi w skład pierwotnego opisu zespołu antyfosfolipidowego (APS, zespół Hughesa). Podejrzewa się, że jest ono dodatkowym, niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju zakrzepicy u niektórych chorych z zespołem Hughesa, a w szczególności u chorych z tzw. „seronegatywnym zespołem antyfosfolipidowym” (seronegative APS). Livedo reticularis jest przejawem choroby naczyń, zarówno zapalenia naczyń, jak i choroby zakrzepowej, co ma miejsce w zespole Hughesa.

Livedo reticularis występujące tylko na kończynach dolnych i związane z ich ochłodzeniem lub długotrwałym staniem można stwierdzić dość często w populacji osób zdrowych. Jednak livedo reticularis zajmujące nie tylko kończyny dolne oraz stale się utrzymujące może być przejawem poważnej patologii, np. zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy, nadciśnienia i wad zastawkowych serca. Przetrwałe livedo reticularis razem z zakrzepicą, poronieniami i trombocytopenią może być manifestacją zespołu antyfosfolipidowego.

Celem opisanego badania było stwierdzenie, czy livedo jest niezależnym czynnikiem ryzyka niepowodzeń położniczych u kobiet bez przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL). Do badania włączono 52 kobiety, z których 31 spełniało kryteria tocznia rumieniowatego trzewnego (SLE) wg ACR, a u 21 rozpoznano zespół toczniopodobny. U żadnej z badanych kobiet nie stwierdzono obecności przeciwciał antyfosfolipidowych, natomiast u wszystkich występowało rozległe przetrwałe livedo (racemosa lub reticularis) na kończynach, tułowiu i/lub pośladkach.

U 33 spośród 52 badanych kobiet (63%) wystąpiły powikłania położnicze. U 22 stwierdzono do 9 poronień, przy czym u 15 ponad 3 poronienia, u 2 – 2 poronienia. Ponadto u 4 stwierdzono obumarcie płodu po 10Hbd, u 17 stan przedrzucawkowy, a u 4 porody przedwczesne. U 19 kobiet nie stwierdzono żadnych powikłań położniczych. Nie było różnic pomiędzy grupą kobiet z rozpoznanym toczniem rumieniowatym układowym a grupą z zespołem toczniopodobnym.

W populacji ogólnej szacuje się, że około 10-15% ciąż kończy się niepowodzeniem, przy czym większość z nich poronieniem w I trymestrze. W populacji kobiet z toczniem rumieniowatym układowym i współistniejącym zespołem antyfosfolipidowym odsetek utraconych ciąż wzrasta do 42%, natomiast w grupie pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym bez zespołu antyfosfolipidowego nie stwierdzono większego od populacyjnego ryzyka utraty ciąży. Wobec przytoczonych danych mało prawdopodobne wydaje się, aby stwierdzony w opisanym badaniu wysoki odsetek powikłań położniczych był związany tylko z toczniem rumieniowatym układowym. Uzyskane wyniki sugerują, że livedo może być niezależnym czynnikiem powikłań położniczych u kobiet, u których nie stwierdzono obecności przeciwciał antyfosfolipidowych. Problem ten wymaga dalszych badań.

Sangle S., D’Cruz D. P. and  Hughe G.R.V. Livedo reticularis and pregnancy morbidity in patients negative for antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis 2005; 64: 147-148.

IV. Leki biologiczne w terapii łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS)

W związku z obiecującymi wynikami terapii lekami biologicznymi w przewlekłych chorobach zapalnych, a w szczególności reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) i chorobie Leśniowskiego-Crohna, podjęto próby zastosowania ich także w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS).

Najwięcej prac dotyczy zastosowania blokerów TNFα w leczeniu ŁZS. Tak jak w przypadku RZS wykazano, że u chorych na ŁZS blokery TNFα powodują poprawę w zakresie ilości obrzękniętych/ bolesnych stawów, jakości życia, funkcji oraz hamują postęp zmian radiologicznych. Ponadto u chorych na ŁZS poprawa dotyczy dactylitis, enthesitis i zmian skórnych. Dowodzi to, że zmiany w zakresie skóry, błony maziowej i ścięgien w przebiegu ŁZS mają podobne podłoże. Dotychczas w ŁZS przebadano: etanercept (rozpuszczalny receptor dla TNFα), infliximab (chimeryczne monoklonalne przeciwciało przeciw TNFα), adalimumab (w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało przeciw TNFα) oraz onercept (rekombinowane ludzkie białko wiążące TNFα). Blokery TNFα są przez chorych z ŁZS dobrze tolerowane i nie wykazano większej ilości działań niepożądanych w tej grupie chorych niż u chorych na RZS.

Oprócz badań dotyczących zastosowania blokerów TNFα w leczeniu ŁZS równolegle prowadzi się badania nad lekami blokującymi aktywację limfocytów T. Głównymi lekami z tej grupy badanymi w ł.z.s są: alefacept, efalizumab i abatacept. Wyniki badań drugiej fazy nad skutecznością alefaceptu w ŁZS powinny zostać wkrótce opublikowane.

W 12-tygodniowym badaniu z efalizumabem nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy skutecznością tego leku a placebo i dlatego planowane jest dłuższe badanie. Natomiast w badaniach II fazy z abataceptem wykazano jego skuteczność zarówno w RZS, jak i w ŁZS.

Zainteresowanie badaczy skierowane jest również na inne leki biologiczne, np. leki antycytokinowe, hamujące aktywność IL-6, -12, -15 i-18, atakże preparaty hamujące aktywność limfocytów B, które znalazły już zastosowanie w hematologii, a są aktualnie badane pod kątem skuteczności w leczeniu RZS (rituksimab).

Mease P. J.,  Antoni C. E. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl II): ii78-ii82.