Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Obecność autoprzeciwciał przeciwko ligandowi dla receptora CD40 (CD40L)

Celem przedstawionego badania była ocena znaczenia klinicznego obecności w surowicy chorych z toczniem rumieniowatym autoprzeciwciał przeciwko ligandowi dla receptora CD40 (CD40L). Do badania włączono 125 chorych z toczniem rumieniowatym układowym, 25 chorych z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym, 90 chorych z idiopatyczną plamicą małopłytkową i 62 zdrowych ochotników jako grupę kontrolną. Poziom przeciwciał anty-CD40L mierzono metodą ELISA, natomiast w celu potwierdzenia ich zdolności do wiązania się z CD40L używano komórek HeLa z wszczepionym ludzkim cDNA dla CD40L (HeLa/CD40L). Wpływ obecności autoprzeciwciał przeciwko CD40L na interakcje pomiędzy ligandem CD40L a receptorem CD40 oceniano na podstawie indukowanej przez CD40L aktywacji IκB w fibroblastach wykazujących ekspresję CD40.

Obecność autoprzeciwciała anty-CD40L stwierdzono u 6 (7%) chorych na toczeń rumieniowaty układowy, 3 (13%) chorych na pierwotny zespól antyfosfolipidowy i u 11 (12%) chorych na idiopatyczną plamicę małopłytkową. Nie stwierdzono autoprzeciwciał anty-CD40L w surowicy osób zdrowych. Przeciwciała anty-CD40L klasy IgG wiązały się z powierzchnią komórek HeLa/CD40L, co wykazano w cytometrii przepływowej. Stwierdzono, że częstość występowania małopłytkowości u chorych z toczniem rumieniowatym układowym, u których stwierdzono obecność autoprzeciwciał anty-CD40L, była istotnie statystycznie wyższa niż w grupie chorych na toczeń rumieniowaty układowy, u których te autoprzeciwciała nie występowały (100 vs 14%, p <0,00001). Nie stwierdzono związku między obecnością autoprzeciwciał anty-CD40L w surowicy chorych na toczeń rumieniowaty układowy a skłonnością do tworzenia zakrzepów. Nie stwierdzono hamowania indukowanej przez CD40L aktywacji IκB przez autoprzeciwciała anty-CD40L klasy IgG.

Podsumowując – autorzy artykułu podkreślają związek między obecnością autoprzeciwciał anty-CD40L a obecnością małopłytkowości u chorych na toczeń rumieniowaty układowy oraz brak związku między obecnością tych przeciwciał a skłonnością do zakrzepicy.

Nakamura M., Tanaka Y., Satoh T., Kawai M., Hirakata M., Kaburaki J., Kawakami Y., Kieda Y., Kuwana M. Autoantibody to CD40 ligand in systemic lupus erythematosus: association with thrombocytopenia but not thromboembolism. Rheumatology 2006 45(2):150-156.

II. Czynniki ryzyka nasilonej miażdżycy u chorych z toczniem rumieniowatym układowym

Przedwczesna miażdżyca, a w konsekwencji powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zwiększonej zachorowalności i śmiertelności chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Niestety, wciąż nieznane są przyczyny przedwczesnego rozwoju zmian naczyniowych w tej grupie chorych.

W celu oceny klasycznych i nieklasycznych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy u chorych z toczniem rumieniowatym układowym poddano badaniu grupę 48 chorych (43 kobiet i 5 mężczyzn w wieku 19-77 lat) spełniających kryteria rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego wg ACR, bez klinicznie jawnej miażdżycy lub cukrzycy. U chorych tych wykonano badanie USG tętnic szyjnych, stwierdzając obecność blaszki miażdżycowej u 6 (13%) chorych oraz pogrubienie warstwy intima media u 8 (17%) chorych.

Analizując uzyskane wyniki, stwierdzono, że spośród tzw. klasycznych czynników ryzyka wiek, podwyższone ciśnienie tętnicze oraz płeć męska zwiększają ryzyko wystąpienia zmian patologicznych w tętnicach szyjnych. Nie wykazano związku pomiędzy stopniem nasilenia zmian miażdżycowych a sumaryczną dawką przyjmowanych glikokortykosteroidów. Nie stwierdzono również związku pomiędzy wykładnikami reakcji zapalnej (wartość OB, stężenie białka CRP i fibrynogenu) a nasileniem zmian w tętnicach dogłowowych. Ciekawym spostrzeżeniem opisanym przez autorów artykułu i wymagającym dalszych badań jest fakt, że u chorych, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwjądrowych, zmiany miażdżycowe występowały częściej (40%) niż u chorych z obecnymi przeciwciałami przeciwjądrowymi (9%).

Marasini B., De Monti  M., and G. Ghilardi. Risk factors for accelerated atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005; 64: 163-164.

III. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS): niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD)

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD) są powszechnie stosowane w leczeniu chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów (ŁZS), jest to jednak leczenie empiryczne, oparte tylko w niewielkim stopniu na wynikach badań klinicznych. Dostępne są wyniki pojedynczych badań nad zastosowaniem glikokortykosteroidów, NLPZ, leków przeciwmalarycznych, sulfasalazyny, złota, metotreksatu, azatiopryny, cyklosporyny i leflunomidu w leczeniu ŁZS. Autorzy tego artykułu podjęli próbę zebrania danych na temat badań klinicznych nad leczeniem ŁZS. w celu ukazania skuteczności poszczególnych leków. Idealny lek stosowany w leczeniu ŁZS. powinien wpływać zarówno na zmiany skórne, dactylitis, enthesitis oraz postać obwodową i osiową zapalenia stawów.

NLPZ są powszechnie przepisywane chorym z ŁZS., zarówno z postacią obwodową, jak i osiową we wczesnej fazie choroby. W porównaniu z placebo lepiej zmniejszają one ilość obrzękniętych i bolesnych stawów, ale nie powodują remisji zmian skórnych (nie zmniejszają PASI score – Psoriasis Area and Severity Index) oraz nie wpływają na wartość OB. Opisano również przypadki zaostrzenia zmian skórnych pod wpływem NLPZ.

Glikokortykosteroidy mogą być podawane dostawowo w przypadku oligoarthritis lub dobrze kontrolowanej postaci wielostawowej, w której doszło do zaostrzenia zapalenia w zakresie jednego stawu. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi brak poprawy po dwukrotnym podaniu glikokortykosteroidów dostawowo jest wskazaniem do włączenia do leczenia blokerów TNFα. Ogólnoustrojowe stosowanie glikokortykosteroidów w ŁZS jest szczególnie niekorzystne, gdyż może doprowadzić do rozwoju trudnej do leczenia krostkowej postaci łuszczycy skóry.

Skuteczność sulfasalazyny w leczeniu seropozytywnej i seronegatywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) zachęciła do stosowania tego leku w ŁZS. Liczne badania kliniczne potwierdziły jej skuteczność w postaci obwodowej ŁZS, ale nie wykazały wpływu sulfasalazyny na postać osiową ŁZS i zmiany skórne.

Skuteczność metotreksatu w leczeniu ŁZS po raz pierwszy wykazano w 1964 r. Kolejne badania kliniczne potwierdziły jego korzystny wpływ na zmiany skórne i zmiany stawowe, jednak przerwanie leczenia powoduje nawrót choroby po około 1-4 miesięcy.

Istnieją nieliczne doniesienia na temat skuteczności leczenia złotem chorych na ŁZS Pomimo opisywanej poprawy stawowej złoto nie znalazło szerszego zastosowania w leczeniu ŁZS. Wykazano, że chorzy z ŁZS leczeni metotreksatem 9 razy częściej uzyskują poprawę stawową i 5 razy rzadziej przerywają leczenie niż chorzy leczeni złotem.

Leflunomid jest stosunkowo nowym lekiem modyfikującym i w związku z tym przeprowadzono dopiero 3 badania kliniczne obejmujące łącznie około 200 chorych z ŁZS. Uzyskane wyniki są obiecujące, gdyż u 2/3 chorych zaobserwowano zmniejszenie nasilenia zmian skórnych oraz wykazano większą poprawę stawową w stosunku do placebo.

Obiecujące wyniki uzyskano również w badaniach nad zastosowaniem cyklosporyny w leczeniu ŁZS, jednak przebadano dotychczas tylko niewielu chorych.

W przypadku azatiopryny i D-penicylaminy zbadane grupy chorych są zbyt małe, aby można było wyciągać wnioski. Natomiast leki antymalaryczne nie znajdą prawdopodobnie zastosowania w leczeniu ŁZS z uwagi na znaczne nasilanie zmian skórnych.

Podsumowując, można stwierdzić, że z leków modyfikujących najlepiej udokumentowaną skuteczność w leczeniu ŁZS mają sulfasalzyna i metotreksat. Ponadto wykazano skuteczność NLPZ we wczesnych postaciach ŁZS oraz przydatność glikokortykosteroidów podawanych dostawowo.

Nash P., Clegg D.O. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl II): ii74-ii77.

IV. Antybiotykoterapia choroby z Lyme w świetle dostępnych badań

Autorzy artykułu dokonali przeglądu aktualnego stanu wiedzy na tema skuteczności antybiotykoterapii w leczeniu boreliozy, podkreślając równocześnie różnice pomiędzy odmianami tej choroby występującymi w Ameryce Północnej i w Europie. Zwracają oni uwagę na fakt, iż naturalny przebieg boreliozy w Europie nie jest poznany, a obowiązujące zalecenia oparte są głownie na badaniach amerykańskich i nie uwzględniają odmienności patogenów występujących między kontynentem europejskim i amerykańskim.

Przez analogię do zakażenia krętkiem kiły (Treponema pallidum) każde zakażenie bakteriami Borrelia spp. jest leczone antybiotykami w celu przyspieszenia ustępowania objawów oraz zapobiegania rozwojowi późnych powikłań, do których należy m.in. zapalenie stawów. Większość przyjętych schematów leczenia zakażenia bakteriami z rodziny Borrelia spp. Opiera się na koncepcji terapeutycznej obowiązującej w Stanach Zjednoczonych, gdzie występuje tylko jeden gatunek Borrelia burgdorferi sensu stricto. Wciąż brak jest badań, które odpowiedziałyby na pytanie, czy postępowanie to jest słuszne w Europie, gdzie stwierdzono występowanie wielu odmian Borrelii.

Rumień wędrujący. Badania amerykańskie sugerują, że wczesna postać zakażenia Borrelią – rumień guzowaty dobrze odpowiada na leczenia antybiotykami. Jednak opublikowano wyniki tylko jednego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Wynika z nich, że stosowanie antybiotyków we wczesnej fazie zakażenia skraca czas utrzymywania się rumienia wędrującego z 10 do 3 dni, ale u wszystkich osób otrzymujących placebo rumień ustąpił przed upływem 6 tygodni. Liczne publikacje porównujące skuteczność różnych antybiotyków (doksycyklina, cefuroksym, amoksycylina z probenecydem, ceftriakson) w leczeniu wczesnej fazy zakażenia Borrelią nie wykazały istotnej przewagi żadnego z badanych farmaceutyków. Dotychczas nie przeprowadzono badań z placebo w Europie, a dostępne doniesienia wskazują na fakt, że objawy zakażenia Borrelią w Europie pomimo leczenia utrzymują się dłużej niż w Stanach Zjednoczonych. Ponadto zaobserwowano, że czas utrzymywania się objawów zależy od gatunku bakterii z rodziny Borrelia sp. Dowiedziono również, że stosowanie antybiotyków we wczesnej fazie zakażenia zapobiega u 1/3 chorych rozwojowi zapalenia stawów. Niestety, nie wykazano podobnej zależności pomiędzy antybiotykoterapią a zapobieganiem meningoencephalitis i powikłaniom kardiologicznym.

Zapalenie stawów jest najdokładniej zbadaną postacią zakażenia Borrelią. Badania z placebo wykazały, że leczenie antybiotykami powoduje ustąpienie zapalenia stawów u 53% chorych, podczas gdy u otrzymujących placebo nie zaobserwowano poprawy. Niestety, wielu autorów donosi, iż u 60% chorych, u których uzyskano ustąpienie zapalenia stawów po antybiotykoterapii, dochodzi do nawrotu objawów w okresie 6–18 miesięcy od zakończenia leczenia.

Inne postacie późnej boreliozy. Brak jest randomizowanych badań dotyczących leczenia powikłań kardiologicznych i neurologicznych. Pomimo to antybiotyki stosowane są w ich leczeniu jako terapia empiryczna.

Disner M., Jendro M.C., Schnarr S., Zeider H. Antibiotic treatment of Lyme borreliosis: what is the evidence? Ann RheumDis 2005; 64: 519-523.

V. Korzystny wpływ ciąży na przebieg zapalnych chorób stawów

Już w XIX w. Trousseau (1871), Charcot (1881) i Bannatyne (1896) zauważyli, że ciąża ma korzystny wpływ na przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów. Spostrzeżenia te podsumował w swoim wykładzie wygłoszonym 11 grudnia 1950 r. z okazji przyznania Nagrody Nobla reumatolog Philip S. Hench. Obserwacje XIX-wiecznych naukowców dały początek badaniom nad wpływem ciąży na przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia rumieniowatego trzewnego. Pomimo prowadzonych od ponad wieku badań do dnia dzisiejszego nie udało się zidentyfikować czynnika odpowiedzialnego za złagodzenie objawów reumatoidalnego zaplenia stawów u kobiet ciężarnych.

Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa należą do autoimmunologicznych chorób zapalnych, w przebiegu których obserwuje się dominację limfocytów pomocniczych Th1 i przesunięcie równowagi pomiędzy limfocytami Th1 i Th2 na korzyść limfocytów Th1. Ponadto w patomechanizmie rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów istotną rolę przypisuje się limfocytom B. Aktywność komórek układu immunologicznego odpowiedzialnych za rozwój nadżerkowego zapalenia stawów jest modulowana przez hormony sterydowe oraz neurotransmitery. Stymulują one aktywność limfocytów Th2 i mają działanie przeciwzapalne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Wiele badań wykazało, że ciąża jest stanem, w którym obserwuje się dominację limfocytów Th2. Poza tym już w 1997 roku Russell i wsp. zauważyli, że w ciąży dochodzi do supresji limfocytów Th1. Ponadto obserwuje się wtedy wzrost stężenia w surowicy rozpuszczalnego receptora dla TNF (p75) oraz antagonisty dla receptora IL-1 (IL-1-RA) w porównaniu do surowicy kobiet nieciężarnych. W ciąży następuje również wzrost stężenia w surowicy hormonów steroidowych (kortyzolu, dehydroepiandrosteronu – DHEA, progesteronu, estrogenów) i norepinefryny; kortyzol, estrogeny i norepinefryna pobudzają limfocyty Th2 i hamują prozapalne funkcje makrofagów (w ten sposób działa też DHEA). Powyższe hormony mają za zadanie utrzymać w macicy ciężarnej kobiety środowisko korzystne dla rozwoju płodu. Równocześnie hamują one aktywność procesu zapalnego w zapaleniu stawów.

Straub R.H., Buttgereit  F., Cutolo M. Benefit of pregnancy in inflammatory arthriti. Ann Rheum Dis 2005; 64: 801-803.

VI. Ciąża a zapalenie stawów

Celem opisanego badania była ocena wpływu ciąży na równowagę pomiędzy limfocytami pomocniczymi Th1 i Th2 u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK). W tym celu badaniem objęto 34 ciężarne kobiety z zapaleniem stawów (19 z RZS, 6 z MIZS i 9 z ZZSK), 30 zdrowych ciężarnych kobiet, 20 nieciężarnych kobiet z zapaleniem stawów oraz 10 zdrowych nieciężarnych kobiet. W pobranej od badanych kobiet surowicy oznaczono stężenia interferonu γ (INFγ), IL-1β, IL-10, antagonisty dla receptora dla IL-1 (IL-1-RA), rozpuszczalnego receptora dla TNF (sTNFR) i rozpuszczalnego CD30 (sCD30). U kobiet ciężarnych badania wykonano trzykrotnie (w 6, 12 i 24 tygodniu ciąży) oraz po porodzie.

U wszystkich kobiet ciężarnych zaobserwowano obniżone stężenia IL-10, INFγ i IL-1β. Ponadto stwierdzono, że u kobiet ciężarnych, niezależnie od choroby zapalnej stawów, obserwuje się przez całą ciążę podwyższone stężenie IL-1RA i sTNFR, a także wykazano, że wzrostowi stężeń tych cytokin w surowicy towarzyszy zmniejszenie aktywności zapalenia stawów w II i III trymestrze.

Østesen M., Förger F., Nelson J.L., Schuhmacher A., Heisch G., Villiger P.M. Pregnancy in patients with rheumatic disease: anti-inflammatory cytokines increase in pregnancy and decrease post partum. Ann Rheum Dis 2005; 64: 839-844.