Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Rola komórek tucznych w rozwoju osteoporozy

Celem artykułu N. Chiappetta i B. Gruebr było dokonanie przeglądu piśmiennictwa pod kątem wykazania związku pomiędzy komórkami tucznymi a metabolizmem kostnym. Analiza artykułów napisanych po 1950 r. i dotyczących tego tematu pozwoliła stwierdzić, że wzrost liczby komórek tucznych powoduje przyspieszenie przebudowy kostnej, za co może odpowiadać aktywacja mutacji receptora tyrozynowego czynnika wzrostu (KIT). Niedobór mastocytów prowadzi do opóźnienia aktywacji osteoklastów oraz opóźnienia fazy formowania osteoblastów. Niedobór histaminy powoduje zmniejszenie liczby osteoklastów.

Podsumowując, autorzy artykułu podkreślają, że komórki tuczne odgrywają istotną role w metabolizmie tkanki kostnej. Ich niedobór jest związany ze zmniejszonym remodelingiem, natomiast ich nadmiar może prowadzić do wzmożonej utraty masy kostnej. Hamowanie aktywności mastocytów oraz syntezowanych przez nie mediatorów może być nowym celem działań terapeutycznych w leczeniu osteoporozy.

Chiappetta N., Gruber B. The role of mast cells in osteoporosis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2006; 36 (1): 32–36.

II. Epidemia otyłości i choroby stawów przez nią wywołane

Otyłość stała się epidemią XXI w. Nadwaga i otyłość definiowane są za pomocą wartości wskaźnika BMI (Body Mass Index), będącego ilorazem masy ciała i kwadratu wzrostu (BMI = masa ciała[kg]/(wzrost)²[m²]). Według The International Obesity Task Force 1,1 bilion dorosłych ma nadwagę (BMI>25), a ponad 312 milionów choruje na otyłość (BMI>30). Nagromadzenie tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej zwiększa ryzyko chorób kardiologicznych i metabolicznych poprzez zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych oraz cytokin prozapalnych w krążeniu wrotnym. Prostą metodą oceny otyłości brzusznej jest pomiar obwodu brzucha, który u mężczyzn nie powinien przekraczać94 cm, a u kobiet80 cm.

Nadwaga jest czynnikiem ryzyka rozwoju wielu chorób, m.in. cukrzycy typu II, nadciśnienia, chorób sercowo-naczyniowych, zaburzeń gospodarki lipidowej, niealkoholowego stłuszczenia wątroby, niektórych rodzajów nowotworów, bezdechów śródsennych, kamicy pęcherzyka żółciowego oraz choroby zwyrodnieniowej stawów. Ponadto otyłość wiąże się z pogorszeniem jakości życia oraz skróceniem przewidywanego czasu życia.

Otyłość jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów, co wykazano w wielu badaniach populacyjnych. Badania bliźniąt dowiodły, że każdy dodatkowy kilogram nadwagi powoduje wzrost wyjściowego ryzyka rozwoju choroby zwyrodnieniowej kolan o 10%. Związek pomiędzy otyłością o rozwojem zmian zwyrodnieniowych kolan jest silniej wyrażony u kobiet niż u mężczyzn. Otyłość zwiększa także ryzyko rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów biodrowych oraz rąk.

Wpływ otyłości na rozwój choroby zwyrodnieniowej jest związany z jednej strony z biomechanicznym przeciążeniem stawów, z drugiej zaś wydaje się być następstwem zmian metabolicznych (np. oporności na insulinę) w przebiegu otyłości. Nie można również wykluczyć bezpośredniego wpływu tkanki tłuszczowej na stawy poprzez syntezowane przez adipocyty mediatory, do których należą leptyna, adiponektyna i rezystyna.

Główną przyczyną obserwowanej epidemii otyłości jest siedzący tryb życia połączony z dietą wysokoenergetyczną. Udział czynników dziedzicznych w rozwoju otyłości ocenia się na 40–70%. Chociaż rola genów w rozwoju otyłości jest niezaprzeczalna, to obserwowanego w ciągu ostatnich dwóch dekad wzrostu częstości jej występowania nie można wytłumaczyć zmianami w ludzkim genomie.

Kompleksowe leczenie otyłości polega na stosowaniu diety ubogoenergetycznej, zwiększeniu aktywności fizycznej, zmianie stylu życia, stosowaniu farmakoterapii oraz leczeniu operacyjnym. Terapia powinna być indywidualnie dostosowana do każdego pacjenta, z uwzględnieniem realistycznego celu dotyczącego planowanej redukcji masy ciała, płci, wieku oraz stylu życia chorego. Przy wytyczaniu celu należy pamiętać, że już utrata 5–15% masy ciała skutkuje zmniejszeniem ryzyka rozwoju chorób związanych z otyłością. Leczenie otyłości wymaga długoterminowych zmian w stylu życia i nawykach żywieniowych chorego, gdyż krótkotrwałe wysiłki prowadzą do szybkiego odzyskiwania utraconych kilogramów, potęgując tym samym frustrację i zniechęcenie pacjenta. Redukcja kaloryczności posiłków o koło 15–30% u chorych ze stabilną masą ciała gwarantuje wystarczającą systematyczną redukcję wagi. Towarzyszący diecie umiarkowany wysiłek fizyczny (np. 30 minut spaceru dziennie) pozwala na skuteczną redukcję ryzyka rozwoju chorób związanych z otyłością.

Badania wskazują na związek redukcji masy ciała z poprawą kliniczną u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych. W jednym z badań wykazano, że u kobiet i mężczyzn z nadwagą lub otyłością połączenie redukcji masy ciała z umiarkowanym wysiłkiem fizycznym dało lepsze wyniki w zakresie poprawy sprawności fizycznej i zmniejszenia dolegliwości bólowych niż każde z tych postępowań osobno. Zaobserwowano, że związana z dietą redukcja masy ciała spowodowała istotny statystycznie spadek stężeń CRP, IL-6 i TNFα. Stwierdzono, iż redukcja masy ciała o 10% powoduje poprawę funkcji u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych o 28% oraz że zmiany wskaźnika WOMAC zależały od procentowej redukcji masy tkanki tłuszczowej.

Można więc stwierdzić, ze redukcja masy ciała o 5–10 kg u otyłych pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych przynosi istotną statystycznie poprawę sprawności fizycznej oraz znamienne zmniejszenie nasilenia dolegliwości bólowych.

Wiedza na temat związku pomiędzy chorobą zwyrodnieniową i otyłością jest wciąż niekompletna. Z uwagi na fakt, że masa ciała jest jednym z nielicznych czynników ryzyka rozwoju zmian zwyrodnieniowych, które mogą podlegać modyfikacji, dalsze badania dotyczące zależności pomiędzy tymi chorobami są niezbędne

Hainer V. Obesity epidemic: pathogenesis, health risks, and comprehensive treatment. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 5.

Lohmander S. Management of obesity-induced arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 5-6.

III. TWEAK – nowy mediator zapalenia stawów

TWEAK (TNF-like weak inducer of apoptosis; podobny do czynnika martwicy nowotworów induktor apoptozy) należy do rodziny TNF (czynnik martwicy nowotworów). Wywiera on plejotropowy wpływ na różne komórki organizmu, między innymi indukując syntezę cytokin prozapalnych przez fibroblasty maziówki pobrane od chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

W opisanej pracy badacze zauważyli, że stężenie TWEAK wzrasta w przebiegu indukowanego kolagenem zapaleniu stawów (CIA), będącego zwierzęcym modelem RZS. Wiązanie TWEAK przez przeciwciała neutralizujące spowodowało znaczne zmniejszenie aktywności CIA u myszy poddanych eksperymentowi. Analiza histologiczna potwierdziła, że hamowanie aktywności TWEAK zmniejsza zapalenie stawów, angiogenezę w obrębie maziówki oraz powstawanie nadżerek chrzęstnych i kostnych. Przeciwciała anty-TWEAK wykazywały działanie terapeutyczne, jeżeli zostały podane tuż przed wystąpieniem objawów CIA, natomiast podanie ich w trakcie trwania choroby nie miało wpływu na jej przebieg. Jest to prawdopodobnie konsekwencją faktu, że hamowanie aktywności TWEAK nie wpływa na komórkową i humoralną odpowiedź na kolagen. Hamowanie TWAEK powoduje natomiast spadek surowiczych stężeń cytokin wiązanych z zapaleniem stawów [MIP-1 (CCL-4), limfotaktyny (XCL-1),indukowanej przez IFN- proteiny 10 (IP-10) (CXCL-10), MCP-1 (CCL-2)oraz RANTES (CCL-5) i metaloproteinazy macierzy-9 (MMP-9)].

Badając rolę TWEAK w zapaleniu stawów, autorzy artykułu stwierdzili, że wpływa on nie tylko na fibroblasty maziówki, ale także na chondrocyty i komórki podobne do osteoblastów. Na modelach in vitro wykazali oni, że TWEAK może stymulować chondrocyty do produkcji meteloproteinaz oraz hamować chondro- i osteogenezę.

Uzyskane wyniki wskazują, iż TWEAK może stać się nowym celem terapeutycznym w leczeniu RZS.

Perper S.J., Browning B., Burkly L.C., Weng S., Gao C., Giza K., Su L., Tarilonte L., Crowell T., Rajman L., Runkel L., Scott M., Atkins G.J., Findlay D.M., Zheng T.S., Hess H. TWEAK Is a Novel Arthritogenic Mediator J Immunol 2006, 177: 2610–2620

IV. Ciężkie skórne działania niepożądane leflunomidu

Skórne działania niepożądane leków należą do najczęstszych i najbardziej spektakularnych. Pod pojęciem zmian skórnych kryje się szerokie spektrum objawów, począwszy od świądu aż do zespołów zagrażających życiu, do których należą rumień wielopostaciowy (erythema multiforme, EM),  zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz zespół nadwrażliwości na lek (drug hypersensitivity syndrome, DHS). Ciężkie skórne objawy niepożądane opisano m.in. u chorych otrzymujących cyprofloksacynę, karbamazepinę, dapson, izoniazyd, klindamycynę, diklofenak, ryfampicynę oraz zydowudynę.

Leflunomid jest nowym lekiem immunomodulującym stosowanym u chorych na RZS i zaliczanym do grupy leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Zagrażające życiu skórne objawy niepożądane (SJS, TEN, EM) stosowania leflunomidu występują u mniej niż 1% chorych. Autorzy artykułu przedstawili opis pięciu przypadków ciężkich skórnych objawów niepożądanych leflunomidu, które obserwowano u chorych otrzymujących ten lek z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wszyscy opisani chorzy stosowali leflunomid przez 4–6 tygodni przed pojawieniem się działań niepożądanych i zgłosili się do szpitala z powodu gorączki, wysypki skórnej i ogólnego osłabienia, którym towarzyszyło zajęcie narządów wewnętrznych. U opisanych chorych obserwowano poza zmianami skórnymi gorączkę, zmiany na błonach śluzowych, limfadenopatię, biegunkę oraz żółtaczkę.

Pacjent 1. 21-letnia kobieta leczona od 6 tygodni leflunomidem z powodu RZS zgłosiła się do szpitala z trwającą od 20 dni gorączką, żółtaczką oraz swędzącą wysypką skórną. Przy przyjęciu stwierdzono poza tym wysięk w jamach opłucnowych, hepatomegalię oraz podwyższoną leukocytozę. W leczeniu zastosowano glikokortykosteroidy, uzyskując krótkotrwałą poprawę, po której u chorej doszło do rozwoju toksycznej nekrolizy naskórka, a następnie zgonu.

Pacjent 2. 24-letni mężczyzna leczony od 4 tygodni leflunomidem został przyjęty do szpitala z gorączką, swędzącą wysypką, utratą apetytu, osłabieniem, limfadenopatią, zapaleniem spojówek oraz obrzękiem rąk, stóp i warg. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższoną leukocytozę i eozynofilię. Podczas terapii glikokortykosteroidami w połączeniu z leczeniem objawowym uzyskano całkowite ustąpienie objawów.

Pacjent 3. 50-letnia kobieta leczona od miesiąca leflunomidem zgłosiła się do szpitala z powodu gorączki oraz wysypki skórnej trwających od 10 dni. W trakcie hospitalizacji do powyższych objawów dołączyły się żółtaczka, bóle brzucha z towarzyszącą biegunką i wymiotami, podwyższona leukocytoza i OB. Pomimo leczenia glikokortykosteroidami u chorej doszło do rozwinięcia się złuszczającego zapalenia skóry.

Pacjent 4. 52-letni mężczyzna leczony od 6 tygodni leflunomidem został przyjęty do szpitala z powodu wysypki skórnej, biegunki, nudności oraz bólu brzucha. Przy przyjęciu stwierdzono ponadto powiększenie węzłów chłonnych, zapalenie spojówek i błony śluzowej jamy ustnej oraz podwyższoną leukocytozę i OB. U chorego rozpoznano złuszczające zapalenie skóry, które ustąpiło po leczeniu glikokortykosteroidami.

Pacjent 5. 47-letnia kobieta otrzymująca od 2 tygodni leflunomid zgłosiła się do szpitala z powodu nudności, wymiotów i zmian skórnych. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone stężenie bilirubiny, zwiększoną aktywność transaminaz oraz małopłytkowość. Zgłaszane objawy ustąpiły po leczeniu objawowym.

Autorzy artykułu podkreślają konieczność systematycznej kontroli chorych leczonych leflunomidem w celu wczesnego wykrycia ewentualnych objawów niepożądanych.

Shastri V., Betkerur J., Kushalappa P.A., Savita T.G., Parthasarathi G. Severe cutaneous adverse drug reaction to leflunomide: A report of five cases. Indian Journal of Dermatology, Venerology and Leprology 2006; 72 (4): 286–289.

VII. Rola statyn i PPAR w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się destrukcyjnym zapaleniem stawów. Agresywne leczenie za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) i leków biologicznych, stosowanych od momentu postawienia rozpoznania w monoterapii lub terapii kombinowanej, pozwala osiągnąć pełną remisję u ponad połowy chorych. Nadal jednak nie wiadomo, czy normalizacja parametrów zapalenia zabezpiecza chorych przed postępem destrukcji stawowej.

Od ponad 50. lat wiadomo, że RZS pomimo agresywnego leczenia jest związany ze zwiększoną umieralnością chorych i skróceniem ich przewidywanego czasu przeżycia, co wydaje się być następstwem zwiększonej umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zajęcie serca w przebiegu RZS (głównie pod postacią pericarditis) jest częste, ale zazwyczaj bezobjawowe i nieistotne hemodynamicznie. Nie wyjaśnia więc ono przyczyn, dla których ponad połowa chorych na RZS umiera w następstwie chorób sercowo-naczyniowych. Liczne badania populacyjne wykazały w grupie chorych na RZS zwiększoną częstość choroby niedokrwiennej serca, manifestującej się zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością krążenia lub nagłym zgonem sercowym. Na podstawie tych obserwacji wysunięto hipotezę, że główną przyczyną zwiększonej umieralności chorych na RZS jest miażdżyca naczyń wieńcowych.

Pierwszym etapem w rozwoju miażdżycy jest dysfunkcja śródbłonka, która inicjuje reakcję zapalną. W konsekwencji dochodzi do nagromadzenia makrofagów fagocytujących m.in. lipidy. Część z napływających komórek żernych zamienia się w komórki piankowe i tworzy pierwotną blaszkę miażdżycową. Wzrost blaszki miażdżycowej i dalszy napływ komórek zapalnych może doprowadzić do niestabilności i pęknięcia blaszki miażdżycowej.

Badania populacyjne wykazały, że podwyższone parametry zapalenia są ściśle związane z rozwojem i przebiegiem miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca w ogólnej populacji. Najlepiej zbadany jest związek pomiędzy miażdżycą a stężeniem białka C-reaktywnego (CRP), które jest uznawane za niezależny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy. Wykazano jednak także związek pomiędzy innymi wskaźnikami zapalenia (stężenie fibrynogenu, leukocytoza, stężenie krążących cytokin prozapalnych: IL-1 i TNF-α oraz rozpuszczalnych cząstek adhezyjnych) a rozwojem miażdżycy.

Poza zapaleniem rozwojowi choroby niedokrwiennej serca sprzyjają insulinooporność, zaburzenia gospodarki lipidowej, otyłość i nadciśnienie tętnicze. Insulinooporność występuje znamiennie częściej u chorych na RZS niż w populacji ogólnej i koreluje z aktywnością choroby. Wykazano, że stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby pozwala na zmniejszenie insulinooporności w tej grupie chorych.

Kolejnym dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy jest nadciśnienie tętnicze, które stwierdza się u ponad 50% chorych na RZS. Zaburzenia lipidowe w grupie chorych na RZS są związane z obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDH i HDL z następczym nieprawidłowo wysokim stosunkiem LDL:HDL, oraz podwyższonym stężeniem triglicerydów. U ponad 2/3 chorych na RZS obserwuje się tzw. reumatoidalną otyłość kachektyczną. Jest ona efektem zmian metabolicznych rozwijających się w następstwie przewlekłej reakcji zapalnej i objawia się utratą masy mięśniowej oraz znacznym zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej. Kombinacja powyższych czynników ryzyka sprawia, że populacja chorych na RZS jest szczególnie podatna na rozwój przedwczesnej miażdżycy.

Agoniści PPAR są ligandami aktywującymi czynniki transkrypcyjne dla genów związanych z różnymi szlakami metabolicznymi. Zidentyfikowano trzy rodzaje PPAR: α, β/δ i γ. PPAR-β/δ odgrywa istotną rolę w metabolizmie lipidów, poprzez stymulację ich oksydacji w sercu i mięśniach szkieletowych. PPAR-α reguluje ekspresję genów zaangażowanych w metabolizm lipidów i lipoprotein. Badania kliniczne wykazały, że agoniśći PPAR-α i fibraty mają korzystny wpływ na przebieg miażdżycy naczyń wieńcowych. PPAR-γ są najbardziej interesujące z perspektywy miażdżycy u chorych na RZS. Do grupy agonistów PPAR-γ należą m.in. pochodne prostaglandyny D2 oraz tiazolidynediony – leki stosowane u chorych na cukrzycę, których działanie związane jest ze zwiększaniem wrażliwości na insulinę. Poza zmniejszaniem insulinooporności tiazolidynediony mają działanie przeciwzapalne, objawiające się zmniejszeniem stężeń CRP, MCP-1, TNF-α i surowiczego amyloidu A. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że tiazolidynediony hamują zapalenie stawów u myszy z CIA (zapalenie stawów indukowane kolagenem). Ich działanie przeciwzapalne u chorych na RZS wymaga dalszych badań. Ostatnio wykazano również, że działanie przeciwzapalne niektórych NLPZ (m.in. indometacyny i fenoprofenu) wynika nie tylko z hamowania aktywności cyklooksygenazy (COX), ale także z aktywowania PPAR-α i -γ.

Statyny są od lat uznawane za złoty standard w leczeniu chorych na chorobę niedokrwienną serca. Ich korzystne działanie jest nie tylko następstwem wpływu na gospodarkę lipidową, ale także efektu plejotropowego, objawiającego się m.in. działaniem przeciwzapalnym. Efekt plejotropowy działania statyn może dawać dodatkowe, poza prewencją miażdżycy, korzyści chorym na RZS poprzez hamowanie aktywności osteoblastów, zmniejszenie produkcji cytokin w stawach oraz zmniejszenie proliferacji limfocytów T, odgrywających istotną rolę w promocji RZS. O korzystnym wpływie statyn na przebieg zapalenia stawów świadczą badania na modelach zwierzęcych oraz opublikowane w „Lancecie” w 2004 roku badanie z atorwastatyną podawaną chorym na RZS. Chorzy otrzymujący DMARD + statynę mieli istotnie statystycznie lepszą odpowiedź na leczenie (mierzoną m.in. za pomocą DAS28) niż chorzy otrzymujący tylko DMARD.

Podsumowując, należy stwierdzić, że statyny i agoniści PPAR mogą mieć korzystny wpływ nie tylko na prewencję choroby niedokrwiennej serca, ale także na przebieg zapalenia stawów u chorych na RZS.

Douglas K. M. J., Sattar N., Kitas G.D. Potential role of statins and PPARs in rheumatoid arthritis. Future Rheumatol, 2006; 1 (2): 259–274.