Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Infekcje związane z leczeniem leflunomidem u chorych na RZS

W celu oceny częstości występowania ciężkich infekcji związanych z leczeniem leflunomidem K. A. Jenks i wsp. przeanalizowali dane kliniczne chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), będących pacjentami Christchurch Hospital (North Canterbury, Nowa Zelandia), którzy przyjmowali w latach 2002–2006 leflunomid.

W badanym okresie leflunomid otrzymywało 171 chorych na RZS, z których 91 (57,9%) przyjmowało równocześnie prednizon. Leflunomid był u większości chorych stosowany w terapii kombinowanej z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh): metotreksat otrzymywało 82/171 (48,0%) chorych, hydroksychlorochinę 15/171 (8,8%), sulfasalazynę 11/171 (6,4%), a leki hamujące aktywność TNF-α 8/171 (4,7%). W badanej grupie chorych na RZS infekcje wymagające hospitalizacji stwierdzono u 11 chorych: u 3 infekcję dolnych dróg oddechowych, u 2 zapalenie tkanki podskórnej, u 2 rozsianą infekcję wirusem półpaśca (Herpes zoster virus), u 1 posocznicę, u 1 infekcję żołądkowo-jelitową, u 1 infekcję grzybiczą, a u 1 wysunięto podejrzenie gruźlicy. 9 spośród 11 chorych hospitalizowanych z powodu ciężkich infekcji otrzymywało leflunomid w terapii kombinowanej z prednizonem lub metotreksatem i prednizonem.

171 chorych na RZS objętych przedstawioną obserwacją otrzymywało leflunomid łącznie przez 4005 miesięcy, co daje częstość występowania ciężkich infekcji związanych z terapią leflunomidemu wynoszącą 3,3/100 pacjentolat. Czynnikami ryzyka wystąpienia ciężkich infekcji u chorych na RZS leczonych leflunomidem, zidentyfikowanymi przez K.A. Jenks i wsp., były ciężki przebieg RZS oraz terapia skojarzona leflunomidem i glikokortykosteroidami lub metotreksatem. Autorzy artykułu podkreślają ponadto konieczność przeprowadzenia procedury wash-out za pomocą cholestyraminy u wszystkich chorych otrzymujących leflunomid, u których doszło do rozwoju ciężkiej infekcji. Przyspieszenie eliminacji leflunomidu z organizmu pacjenta poprawia rokowanie co do wyleczenia infekcji.

Jenks K.A., Stamp L.K., O'Donnell J.L. i wsp. Leflunomide-associated infections in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007; 34: 2201–2203.

II. Wyniki badania SAMURAI nad zastosowaniem tocilizumabu w terapii RZS

Badanie SAMURAI (Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor) jest wieloośrodkowym randomizowanym badaniem oceniającym skuteczność tocilizumabu (humanizowanego przeciwciała skierowanego przeciwko receptorowi dla interleukiny 6) w terapii chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Wcześniejsze wieloośrodkowe badania kliniczne wykazały korzystny wpływ tocilizumabu na objawy i aktywność zapalną RZS. W związku z tymi doniesieniami zaplanowano badanie SAMURAI, którego celem jest ocena wpływu monoterapii tocilizumabem na progresję zmian radiologicznych w przebiegu RZS.

Do badania zakwalifikowano 306 chorych z aktywnym RZS. Kryteriami włączenia do badania poza wysoką aktywnością choroby, definiowaną jako obecność co najmniej 6 obrzękniętych i 6 bolesnych stawów oraz OB co najmniej 30 mm/h i CRP co najmniej 20 mg/L, były wiek powyżej 20 lat i czas trwania choroby krótszy niż 5 lat. Ponadto w okresie 3 miesięcy bezpośrednio poprzedzających badanie chorzy nie mogli otrzymywać leflunomidu i leków hamujących aktywność TNF-α. Pacjenci włączeni do badania zostali zrandomizowani do dwóch grup: I – otrzymywała dożylnie tocilizumab w dawce 8 mg/kg m.c. w odstępach 4 tygodni, a II – klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh). Badanie trwało 52 tygodnie, po których oceniono wpływ stosowanej terapii na destrukcję stawów obwodowych metodą Sharpa, w modyfikacji van der Heijde.

Średni czas trwania choroby, w chwili włączenia do badania, wynosił w badanej grupie 2,3 lat, a indeks aktywności choroby DAS28 – 6,5. Średnia punktacja zmian radiologicznych wg Sharpa (TSS– total modified Sharp score) wynosiła dla wszystkich badanych 29,4, co było wysoką wartością TSS w porównaniu ze stosunkowo krótkim okresem trwania choroby. Po 52 tygodniach terapii stwierdzono istotnie mniejszą progresję zmian radiologicznych w grupie otrzymującej tocilizumab niż w grupie leczonej klasycznymi LMPCh (2,3 vs. 6,1). Leczenie tocilizumabem przyniosło ponadto poprawę kliniczną wyrażającą się zmniejszeniem dolegliwości i obniżeniem aktywności choroby. Po 52 tygodniach leczenia w grupie otrzymującej tocilizumab poprawę ACR20,ACR50 iACR70 osiągnęło odpowiednio 78%, 64% i 44% chorych, podczas gdy wśród otrzymujących klasyczne LMPChACR20,ACR50 iACR70 osiągnęło 34%, 13% i 6% chorych. Również redukcja wartości DAS28 oraz odsetek chorych, którzy osiągnęli remisję definiowaną jako DAS28 <2,6, były większe w grupie leczonej tocilizumabem. Remisję w grupie otrzymującej tocilizumab osiągnęło 59% chorych, podczas gdy w grupie otrzymującej LMPCh tylko 3%.

Tocilizumab i LMPCh charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa. Działania niepożądane stwierdzono u 89% chorych leczonych tocilizumabem i 82% otrzymujących LMPCh. Ciężkie działania niepożądane oraz poważne infekcje obserwowano odpowiednio u 18% i 7,6% w grupie tocilizumabu vs. 13% i 4,1% w grupie LMPCh).

Podsumowując, można stwierdzić, że tocilizumab jest preparatem dobrze tolerowanym i skutecznym w leczeniu chorych z aktywnym RZS.

Nishimoto N., Hashimoto J., Miyasaka N. i wsp. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162–1167.

III. Wpływ hydroksychlorochiny na przeżywalność pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym – wyniki wieloośrodkowych badań kohortowych (LUMINA L)

Hydroksychlorochina, która uchodziła w przeszłości za mało istotny lek w terapii chorych na toczeń rumieniowaty układowy (SLE), jest dziś uważana za lek podstawowy. Badania wykazały, że zmniejsza ona ryzyko zaostrzeń choroby, chroni pacjentów z SLE przed powikłaniami naczyniowymi i zatorowymi oraz zwiększa skuteczność innych leków, np. mykofenolanu mofetylu. Wstępne badania wskazały na możliwość wydłużenia życia chorych z SLE przez chlorochinę i hydroksychlorochinę. Celem przedstawionego badania była ocena wpływu terapii hydroksychlorochiną na przeżycie chorych z SLE.

Badaniem objęto 608 chorych na SLE, z których 349 otrzymywało hydroksychlorochinę. Czas obserwacji wynosił średnio 39 miesięcy. W obserwowanej grupie odnotowano 61 zgonów, z czego 17 wśród otrzymujących hydroksychlorochinę (5% vs. 17%).

Uzyskane wyniki potwierdziły hipotezę, że hydroksychlorochina wydłuża przeżycie chorych na SLE. Autorzy artykułu sugerują, że leki antymalaryczne powinny być podawane wszystkim chorym na SLE, jeśli tylko nie występują u nich przeciwwskazania do takiej terapii.

Alarcón G.S., McGwin G., Bertoli A.M. i wsp. Effect of hydroxychloroquine on survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 2007; 66: 1168–1172.