Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Zespół antyfosfolipidowy – problemy wciąż wymagające rozwiązania

Intensywne badania nad zespołem antyfosfolipidowym (APS – antiphospholipide syndrome) z jednej strony poszerzyły wiedzę nad jego etiopatogenezą, a z drugiej postawiły przed badaczami wiele nowych pytań, które wciąż wymagają odpowiedzi. Chociaż udział przeciwciał antyfosfpolipidowych (aPL – antiphospholipid antibodies) w patogenezie APS został zaakceptowany, fakt, że aPL tylko czasami powodują incydenty zakrzepowe, wskazuje na konieczność współistnienia innych dodatkowych czynników indukujących rozwój APS. Rozwój ten może być indukowany m.in. przez czynniki infekcyjne, które na zasadzie mimikry molekularnej mogą powodować powstawanie autoprzeciwciał; ponadto proces zapalny związany z infekcją prowadzi do przewagi czynników prozakrzepowych nad przeciwzakrzepowymi. Za udziałem reakcji zapalnej w rozwoju APS przemawia również obecność komplementu i cytokin prozapalnych w rozwoju APS. Na modelach zwierzęcych wykazano m.in. udział TNF-α w rozwoju APS. Czy w związku z tym leki hamujące aktywność TNF-α znajdą zastosowanie w terapii chorych na APS?

Wciąż nie znamy odpowiedzi na pytanie, czy inne czynniki środowiskowe lub genetyczne mogą odpowiadać za rozwój APS. Uważa się na przykład, że polimorfizm genu TLR4, biorącego udział w przekazywaniu sygnału prozapalnego, odgrywa istotną rolę w mechanizmach ochrony przeciwzakrzepowej organizmu. Ponadto stwierdzono związek pomiędzy produkcją przeciwciał antyfosfolipidowych a obecnością pewnych antygenów zgodności tkankowej (MHC). Nie stwierdzono podobnej zależności pomiędzy MHC a rozwojem APS. W porównaniu z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi APS wykazuje mniejszą zależność od żeńskich hormonów płciowych (w przypadku tocznia rumieniowatego trzewnego stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 9:1, a w przypadku APS – tylko 5:1).

Zajęcie wielu narządów oraz układowy charakter APS sprawiają, ze istotne staje się pytanie, czy APS powinien być rozpatrywany jako prawdziwa choroba autoimmunologiczna, czy też nabyta koagulopatia autoimmunologiczna.

Możliwość wykrycia aPL w surowicy chorych stała się kamieniem milowym w diagnostyce APS. Obecnie rozpoznanie APS opiera się m. in. na wynikach badań laboratoryjnych, których celem jest wykrywanie aPL (przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwko β₂-mikroglobulionie lub antykoagulanta tocznia). Jednak wciąż spotyka się chorych z objawami APS, u których nie stwierdzono żadnego z tych trzech podstawowych aPL. W związku z tym badacze poszukują wciąż nowych przeciwciał antyfosfolipidowych (dotychczas zidentyfikowano 25 różnych aPL). Ostatnio opublikowane wyniki badań wskazują na fakt, że stwierdzenie więcej niż jednego rodzaju przeciwciała antyfosfolipidowego u pacjenta zwiększa ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych. Wciąż jednak nie wiadomo, jakie przeciwciała antyfosfolipidowe należy oceniać w rutynowej praktyce klinicznej, aby wyodrębnić grupę chorych obarczonych wyższym ryzkiem rozwoju APS.

Brak również jednoznacznie sprecyzowanych wskazań do stosowania agresywnej profilaktyki pierwotnej u chorych ze stwierdzonymi aPL. Klasyczna terapia antykoagulacyjna znacząco poprawiła rokowanie w grupie chorych na APS, jednak nawroty naczyniowe bądź położnicze APS są przyczyną, dla której klinicyści zadają sobie pytanie, czy u chorych na APS powinno się stosować również inne opcje terapeutyczne (np. leczenie immunosupresyjne). W położniczym APS zazwyczaj wystarczająca jest terapia niskimi dawkami aspiryny oraz heparyną drobnocząsteczkową, jednak u części chorych dochodzi pomimo leczenia do nawrotu APS. Czy oznacza to, że kobiety ciężarne ze stwierdzonym APS powinny otrzymywać dodatkowo immunoglobuliny? Jaki INR należy osiągnąć u chorych otrzymujących z powodu APS antykoagulanty, aby zabezpieczyć ich przed nawrotem incydentów naczyniowych? Większość badań sugeruje INR 2,5 jako docelowy, ale czy zabezpiecza on wszystkich chorych? Czy APS z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie gdy rozwija się on w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych, wymaga bardziej agresywnej terapii? Jaką terapię należy zastosować u chorych opornych na klasyczne antykoagulanty? Czy należy im podawać przeciwciała anty-CD20? A może heparynę z uwagi na jej działanie skierowane przeciwko β₂-mikroglobulinie? Wciąż nierozwiązany pozostaje problem terapii chorych z katastroficznym APS. Nie wiadomo, czy najwłaściwszą terapią jest plazamafereza, immunoglobuliny, niewielkie dawki aspiryny czy antykoagulanty.

Te i wiele innych pytań stawiają w swoim artykule Yehuda Shoenfeld i wsp., pokazując, z jednej strony, jak wiele zmieniło się od 1983 r., gdy po raz pierwszy opisano zespół antyfosfolipidowy, a z drugiej – jak wiele niewiadomych wciąż wymaga odpowiedzi.

Shonefeld Y. i wsp. Antiphospholipid syndrome dilemmas still to be solved: 2008 status. Ann Rheum Dis 2008; 67: 438–442.

II. Wpływ epratuzumabu na limfocyty B u chorych na toczeń rumieniowaty układowy

Limfocyty B odgrywają istotną rolę w etiopatogenezie tocznia rumieniowatego trzewnego (SLE) i wielu innych chorób autoimmunologicznych. Wcześniejsze badania wykazały skuteczność terapii skierowanej przeciwko limfocytom B w leczeniu chorych na SLE. Większość badania nad hamowaniem aktywności limfocytów B w terapii SLE dotyczyła rytuksymabu – chimerycznego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, powodującego znaczną deplecję krążących limfocytów B. Przedstawione badanie dotyczyło zastosowania u chorych na SLE epratuzumabu, będącego humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD22. Antygen CD20 jest cząsteczka adhezyjną i koreceptorem dla receptora antygenowego limfocytów B (BCR – B cell antigen receptor). Rola CD22 oraz dokładny wpływ epratuzumabu na limfocyty nie są do końca wyjaśnione, aczkolwiek  wstępne badania wskazują, że może on być skutecznym środkiem terapeutycznym w leczeniu SLE i pierwotnego zespołu Sjögrena.

Przedstawione badanie miało na celu określić in vivo wpływ epratuzumabu na limfocyty B chorych na SLE. Do badania włączono 12 osób ze SLE, którym podano 4 dawki epratuzumabu w odstępach 2-tygodniowych. Limfocyty B oceniano w trakcie terapii (tydzień 0, 2, 4 i 6) oraz w tygodniu 10, 18 i 32. Ponadto oceniono wpływ epratuzumabu in vitro na funkcję limfocytów B pobranych od chorych na SLE.

W trakcie leczenia obserwowano istotne zmniejszenie odsetka limfocytów B CD27^- w populacji limfocytów B. Ponadto na limfocytach CD27^- (do których należą głównie natywne i przejściowe limfocyty B) stwierdzono ekspresję powierzchniowej cząstki CD22. In vitro epratuzumab zmniejszał produkcję immunoglobulin przez limfocyty B. Hamował proliferację limfocytów B chorych na SLE, ale nie wywierał analogicznego wpływu na limfocyty B osób zdrowych.

Podsumowując uzyskane wyniki, autorzy artykułu stwierdzili, że epratuzumab moduluje nadmierną aktywację i proliferację limfocytów B osób chorych na SLE, nie wpływając na aktywność limfocytów B u osób zdrowych. W związku z tym może w przyszłości znaleźć zastosowanie  w terapii SLE.

Jacobi A.M. i wsp. Differential effects of epratuzumab on peripheral blood B cells of patients with systemic lupus erythematosus versus normal controls. Ann Rheum Dis 2008; 67: 450–457.