Dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

Reumatoidalne zapalenie stawów –

współczesne możliwości terapeutyczne

Lecznie chorych na RZS jest złożone i opiera się na farmakoterapii oraz metodach niefarmakologicznych. Należy jednak pamiętać, że fundamentem terapii RZS są leki modyfikujące przebieg choroby.

Poszerzająca się wiedza na temat etiopatogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) oraz mechanizmów odpowiedzialnych za nieprawidłową odpowiedź immunologiczną w przebiegu tej choroby są przyczyną obserwowanej na przestrzeni lat ewolucji terapeutycznej oraz pozwalają na wprowadzanie nowych leków niosących nadzieje chorym. Ze względu na wciąż zbyt małą wiedzę na temat przyczyn RZS wszystkie dostępne leki mają działanie objawowe i nie usuwają źródła choroby, jednak są one coraz bardziej skuteczne w hamowaniu destrukcji zmienionych zapalnie stawów. Leczenie chorych na RZS jest złożone i opiera się o farmakoterapię (leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh), niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz glikokortykosteroidy) oraz metody niefarmakologiczne (fizjo- i kinezyterapię, wsparcie psychologiczne, oraz poradnictwo zawodowe).  Należy jednak pamiętać, że fundamentem terapii RZS są LMPCh. Do tej grupy leków zaliczamy m.in. wysoce skuteczne leki biologiczne skierowane przeciwko czynnikowi martwicy guza α(TNFα –tumour necrosis factor alpha), receptorowi dla interleukiny 1 (IL-1R), receptorowi dla interleukiny 6 (IL-6R), limfocytom B oraz czynnikom kostymulującym limfocyty T. Ponadto do grupy LMPCh zaliczamy tzw. syntetyczne (lub klasyczne) LMPCh, np. leflunomid, metotreksat i sulfasalazynę.  Ostatnie lata poza nowymi LMPCh przyniosły także zmianę spojrzenia na strategie terapeutyczne w RZS. Przede wszystkim udowodniono skuteczność wczesnej agresywnej terapii LMPCh, a także wykazano, że dokładne monitorowanie aktywności choroby poprawia skuteczność terapii.

Poniżej przedstawiono opracowane przez EULAR podstawowe zasady opieki nad chorymi na RZS oraz wytyczne dotyczące farmakoterapii.

I. Podstawowe zasady opieki nad chorymi na RZS

1.1. Opiekę nad chorymi na reumatoidalne zapalenie stawów powinien sprawować reumatolog

Chorzy na RZS znajdujący się od wystąpienia pierwszych objawów pod opieką reumatologa są szybciej diagnozowani, a w konsekwencji wcześniej leczeni. Poza tym w tej grupie chorych częściej i wcześniej są zalecane LMPCh, co istotnie poprawia rokowanie w tej grupie chorych. Obserwuje się u nich mniejszą destrukcję stawową oraz lepszą sprawność fizyczną. Zgodnie z wcześniej publikowanymi wytycznymi EULAR dotyczącymi postępowania we wczesnym zapaleniu stawów, chorzy powinni zostać skierowani do reumatologa przed upływem 3 miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów zapalenia stawów.

1.2. Leczenie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów powinno być oparte zasadę „najlepszej możliwej opieki” oraz współdecydowanie lekarza i pacjenta

1.3. Reumatolog, podejmując decyzje terapeutyczne, musi uwzględniać wysokie koszty bezpośrednie i pośrednie związane z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Podejmując decyzje terapeutyczne reumatolog musi brać pod uwagę obowiązujące w danym kraju zasady refundacji leków i finansowania opieki medycznej. Ponadto należy uwzględnić koszty społeczne wynikające z długotrwałej niezdolności do pracy i niepełnosprawności chorego w następstwie zapalenia stawów.

II. Wytyczne EULAR dotyczące farmakoterapii RZS

2.1. Wczesna terapia LMPCh

U większości chorych na RZS w chwili postawienia rozpoznania RZS należy rozpocząć terapię klasycznymi LMPCh. Biorąc pod uwagę fakt, że pewne rozpoznanie wczesnego RZS może być trudne, w większości przypadków podejrzenie RZS powinno być wskazaniem do rozpoczęcia terapii LMPCh.

2.2. Remisja lub niska aktywność choroby jako podstawowe cele terapeutyczne

Niewątpliwie osiągniecie remisji lub niskiej aktywności choroby jest związane z lepszym rokowaniem niż przewlekłe utrzymywanie się minimalnej aktywności choroby. Remisja lub niska aktywność choroby powinny być podstawowym celem terapeutycznym w leczeniu wszystkich chorych na RZS. Dopóki taki stan nie zostanie osiągnięty celowe jest ścisłe monitorowanie chorych oraz modyfikacja leczenia. W sytuacji idealnej remisję należy osiągnąć w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a gdy jest to niemożliwe nie później niż przed upływem 6 miesięcy. W tym okresie chory powinien być intensywnie monitorowany, a wizyty kontrole powinny się odbywać często - nawet co 1 miesiąc. Monitorując aktywność choroby należy posługiwać się wskaźnikami złożonymi, np. DAS28, SDAI lub CDAI.

2.3. Metotreksat lekiem pierwszego rzutu

Metotreksat jest skutecznym LMPCh, a ostatnie badania wykazały wyższą skuteczność wysokich dawek (20-30 mg tygodniowo) niż stosowanych w przeszłości niskich dawek (7,5-15 mg tygodniowo). Metotreksat jest zalecany jako lek pierwszego rzutu u chorych z aktywnym zapaleniem stawów  i „złoty standard” w terapii RZS. Może on być stosowany w monoterapii lub w terapii kombinowanej z innymi lekami. U chorych na wczesne RZS, którzy nie otrzymywali w przeszłości żadnych LMPCh, skuteczność metotreksatu jest nie mniejsza niż innych klasycznych LMPCh lub leków biologicznych.

2.4. Leflunomid, sulfasalazyna i pozajelitowe preparaty soli złota

Brak jest danych wskazujących na mniejszą od metotreksatu skuteczność leflunomidu, sulfasalazyny i pozajelitowych preparatów soli złota w terapii RZS. Jednak z uwagi na profil bezpieczeństwa oraz koszty leczenia powinny  być one stosowane jako leki pierwszego rzutu tylko u chorych, u których istnieją przeciwwskazania do podawania metotreksatu.

W terapii RZS poza wymienionymi klasycznymi LMPCh zastosowanie znalazły leki antymalaryczne (hydroksychlorochina i chlorochina). Wykazują one pewną skuteczność w monoterapii i są stosowane jako element terapii kombinowanej. W porównaniu do innych klasycznych LMPCh nie hamują one w satysfakcjonującym stopniu progresji zmian radiologicznych. Niemniej, z uwagi na skuteczność kliniczną znajdują one zastosowanie w monoterapii u chorych z bardzo łagodną postacią RZS, u których stwierdzono przeciwwskazania do stosowania innych klasycznych LMPCh.

2.5. Klasyczne LMPCh – monoterapia czy terapia kombinowana?

Badania opublikowane w ciągu ostatnich dwudziestu lat wskazują na wyższą skuteczność terapii kombinowanej w porównaniu do monoterapii. Badania te obejmowały zazwyczaj chorych, u których wykazano nieskuteczność metotreksatu. W takich grupach dołączenie kolejnego klasycznego LMPCh wydaje się przynosić istotne korzyści. Należy jednak pamiętać, że w kilku badaniach, w których chorzy nie otrzymywali glikokortykosteroidów, nie stwierdzono przewagi terapii kombinowanej LMPCh nad monoterapią. Biorąc pod uwagę rozbieżność wyników opublikowanych dotychczas badań oraz zwiększone ryzyko toksyczności związane z terapią kombinowaną, u chorych z RZS, którzy nie otrzymywali w przeszłości LMPCh wskazane jest rozpoczęcie leczenia od monoterapii LMPCh.

2.6. Glikokorykosteroidy

Glikokortykosteroidy wykazją nie tylko silne działanie przeciwzapalne lecz także można je zaliczyćdo leków modyfikujących przebieg choroby. Dołączenie do monoterapii klasycznym LMPCh lub do terapii kombinowanej klasycznymi LMPCh glikokortykosteroidów w niskich  (< 10 mg prednizonu dziennie) lub umiarkowanie wysokich dawkach jest korzystne w początkowej fazie leczenia. Należy jednak dążyć do jak najszybszej redukcji ich dawki.

2.7. Dołączanie leków biologicznych czy zamiana na inny klasyczny LMPCh – rola czynników prognostycznych

U chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, u których monoterapia klasycznym LMPCh nie pozwoliła na uzyskanie założonego celu terapeutycznego celowe jest rozważenie dołączenia do terapii leku biologicznego. U chorych, u których nie stwierdzono niekorzystnych czynników ryzyka, należy zamienić nieskuteczny LMPCh na inny LMPCh. Decyzję o wskazaniach do włączenia leczenia biologicznego należy podjąć wówczas po kolejnych 3-6 miesiącach terapii.

Do niekorzystnych czynników rokowniczych, które należy wziąć pod uwagę należą:

• obecność autoprzeciwciał (czynnika reumatoidalnego i/lub przeciwciał przeciwko cytrulinowanym peptydom)
• wysoka aktywność choroby mierzona wskaźnikami złożonymi (DAS, DAS28, CDAI, SDAI), stężeniem białka C-reaktywnego lub ilością obrzękniętych stawów
• wczesne stwierdzenie nadżerek kostnych

2.8.  Leki hamujące aktywność TNF-α

U chorych, u których stwierdzono nieskuteczność terapii metotreksatem  i/lub innymi klasycznymi LMPCh wskazane jest włączenie do terapii leków biologicznych. Lekami pierwszego rzutu powinny być leki hamujące aktywność TNFα (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab lub infliksimab), które należy stosować w terapii kombinowanej z metotreksatem.

Podejmując decyzję o rozpoczęciu terapii lekiem hamującym aktywność TNFα należy uwzględnić lokalne wytyczne (w Polsce zgodnie z warunki Programu lekowego finansowanego przez NFZ).

2.9. Abatacept, rituksimab i tocilizumab

W przypadku nieskuteczności leku hamującego aktywność TNFα wskazane jest zastosowanie innego leku z tej grupy, abataceptu, rituksimabu lub tocilizumabu.

2.10. Azatiopryna, cyklosporyna A lub cyklofosfamid

U chorych, u których stwierdzono nieskuteczność lub przeciwwskazania do stosowania wspomnianych powyżej klasycznych LMPCh i leków biologicznych celowe jest rozważenie terapii azatiopryną lub cyklosporyną A (a w szczególnych przypadkach cyklofosfamidem) w monoterapii lub w terapii kombinowanej. Wskazania do stosowania tych LMPCh są ograniczone przez ich działania niepożądane.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, z uwagi na brak przekonujących danych o skuteczności, z grupy LMPCh wyłączono: D-penicylaminę, minocyklinę, auranofinę, takrolimus i chlorambucyl.

2.11. Intensywna terapia

U każdego chorego należy rozważyć zastosowanie agresywnej terapii (terapia inicjująca obejmujaca metotreksat i glokokortykosteroidy lub metotreksat, lek biologiczny i glikokortykosteroidy), mając jednak na uwadze fakt, ze chorzy z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi odniosą większe korzyści.

2.12. Zmniejszanie dawek lub wycofywanie leków biologicznych

Brak jest jednoznacznych danych, które pozwoliły na ustalenie wytycznych dotyczących przerywania terapii lekiem biologicznym u chorych ma RZS, u których osiągnięto remisję. Wydaje się, że po osiągnięciu stabilnej remisji (wg opinii ekspertów trwającej co najmniej 12 miesiecy), która utrzymuje się pomimo zakończenia terapii glikokortykosteroidami, można rozważyć zakończenie terapii biologicznej, szczególnie jeśli chory otrzymuje równocześnie klasyczny LMPCh. W takich sytuacja lek biologiczny należy odstawiać powoli zwiększając stopniowo odstęp  pomiędzy kolejnymi dawkami.

2.13. Zmniejszanie dawek lub wycofywanie klasycznych LMPCh

Stopniową redukcję dawek klasycznych LMPCh można rozważyć tylko u chorych, u których uzyskano stabilną remisję, utrzymującą się po odstawieniu glikokortykosteroidów i leków biologicznych. Należy jednak pamiętać, że w świetle dostępnych wyników badań odstawienie LMPCh wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaostrzenia RZS.

2.14. Leki biologiczne jako terapia inicjująca

U chorych z bardzo niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi i wysoką aktywnością choroby można rozważyć terapie inicjująca  opartą o metotreksat i lek biologiczny hamujący aktywność TNFα (w Polsce terapia nie jest refundowana przez NFZ).

2.15. Indywidualizacja terapii

Podejmując decyzje terapeutyczne należy uwzględnić nie tylko czynniki związane z RZS, ale także choroby współistniejące oraz preferencje chorego.

Przygotowano na podstawie wytycznych EULAR; ARD Online First, published on May 5, 2010; doi: 10.1136/ard.2009.126532.

„Przegląd Reumatologiczny” 2010, nr 3 (32), s. 5.