Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. nadzw. dr hab. n. med. Zbigniew Żuber

    Prof. nadzw. dr hab. n. med. Zbigniew Żuber

    Miopatie zapalne u dzieci

  • lek. Małgorzata Mimier, Kaja Bator, dr Aneta Hill-Bator

    lek. Małgorzata Mimier, Kaja Bator, dr Aneta Hill-Bator

    Nowe metody leczenia biologicznego nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego


Prof. UM dr hab. n. med. Marek NIEDZIELA

Lek. med. Dominika KAMINIARCZYK

Lek. med. Karolina ADAMCZYK

Dr n. med. Iwona KLIMECKA 

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego;

Oddział Reumatologiczny Szpitala Klinicznego UM w Poznaniu

TNF-ALFA, INTERLEUKINA-1BETA i INTERLUEKINA- 6 W MIZS

 

 

Na podstawie badań, które potwierdziły obecność podwyższonych stężeń tych czynników prozapalnych w surowicy oraz płynie stawowym chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, wysunięto hipotezę, że to one odpowiadają za wzbudzenie i podtrzymywanie stanu zapalnego w stawach

 

 

 

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) to najczęstsza przewlekła artropatia zapalna występująca w wieku rozwojowym. Nazewnictwo oraz kryteria rozpoznania MIZS przez długi czas były przedmiotem dyskusji i zmian. W 1997 r. Międzynarodowa Liga do Walki z Reumatyzmem (ILAR, International League Against Rheumatism) wprowadziła określenie młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), łącząc dotychczas używane terminy i podkreślając brak znajomości etiologii choroby. Według kryteriów ILAR pojęcie młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów odnosi się do przewlekłych zapaleń stawów mających swój początek przed ukończeniem przez dziecko 16. roku życia i trwających co najmniej 6 tygodni. Obraz choroby jest niejednorodny, przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. Cechą wspólną i charakterystyczną dla każdego z 6 typów MIZS jest zajęcie procesem zapalnym stawów, co klinicznie objawia się obrzękiem, bolesnością i ograniczeniem ruchomości. Na skutek trwającego procesu zapalnego dochodzi do zniszczenia struktur stawowych, a w przypadkach agresywnego przebiegu choroby może dojść do zahamowania wzrostu czy zajęcia narządów wewnętrznych. Dzieci chorujące na MIZS wymagają długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami i lekami modyfikującymi przebieg choroby (metotreksat, sulfasalazyna, cyklosporyna). W części przypadków leczenie to jest niewystarczające.

 

Przewlekłość procesu zapalnego w MIZS jest warunkowana zaburzoną równowagą między stężeniami czynników prozapalnych i przeciwzapalnych, co wynika z przedłużonej aktywacji makrofagów, komórek dendrytycznych oraz limfocytów T, odgrywających główną rolę w patogenetycznym łańcuchu immunologiczno-zapalnym [1]. Na podstawie licznych badań, które potwierdziły obecność podwyższonych stężeń czynników prozapalnych (TNF-α, IL-1β i IL-6) w surowicy oraz płynie stawowym chorych na MIZS [2, 3, 4, 5, 6], wysunięto hipotezę, że to one odpowiadają za wzbudzenie i podtrzymywanie stanu zapalnego w stawach. Założenia te stały się podstawą wprowadzenia leków antycytokinowych do terapii MIZS [6, 7, 8]. Obecnie w Polsce w terapii MIZS stosuje się inhibitory TNF-α (etanercept, adalimumab), uważanego za kluczowy czynnik w patogenezie chorób o podłożu immunologiczno-zapalnym [9, 10]. Leczenie biologiczne stosowane jest tylko u dzieci z najcięższymi postaciami MIZS. Mimo coraz szerszego zastosowania terapii antycytokinowej w leczeniu MIZS wymaga ona dalszej wnikliwej obserwacji [1] opartej m.in. na ocenie stężenia TNF-α, IL-1β i IL-6 w surowicy i w płynie stawowym, co powinno umożliwić wcześniejsze wykrycie aktywnego procesu zapalnego, postawienie rozpoznania i prognozę przebiegu choroby. Podwyższone wartości tych ww. typowych dla MIZS markerów stanu zapalnego mogą wpłynąć na decyzję o kierowaniu na leczenie biologiczne wcześniejsze, niż przewiduje to dotychczasowy schemat postępowania, co może zapobiec skutkom toczącego się procesu zapalnego i ograniczyć konieczność stosowania steroidoterapii systemowej. Ocena stężeń TNF-α, IL-1β i IL-6 może pozwolić na wyselekcjonowanie grupy chorych, u których ciężki przebieg lub częste zaostrzenia choroby są związane z podwyższonymi stężeniami IL-1β lub IL-6 (lub obu) przy obecności niskich stężeń TNF-α, i wcześniejsze podjęcie decyzji o ewentualnej terapii niestandardowej innymi lekami biologicznymi. Pamiętajmy jednakże, że leczenie biologiczne może nieść również ryzyko wystąpienia powikłań.

 

Etiologia choroby pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Nałożenie się czynników endogennych oraz egzogennych doprowadza do uruchomienia szlaków sygnałowych, indukujących produkcję wielu czynników prozapalnych i chemotaktycznych (w tym TNF-α, IL-1β czy IL-6), wynikiem czego jest ostra odpowiedź zapalna. Niestety, w chorobach autoimmunologicznych nie funkcjonują prawidłowo mechanizmy wygaszające ostrą odpowiedź zapalną, co skutkuje przedłużoną aktywacją makrofagów i komórek T i w konsekwencji zaburza równowagę między stężeniami czynników pro- i przeciwzapalnych, warunkując aktywację innych typów komórek i przetrwałość przewlekłego procesu zapalnego [1].

 

Kluczowa rola czynników prozapalnych w rozwoju i podtrzymywaniu procesu chorobowego w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (TNF-α, IL-1, IL- 6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, GMCSF) [2, 9, 11, 12, 13] oraz istnienie swoistej hierarchii cytokin pozapalnych zostały potwierdzone w ciągu kilkunastu ostatnich lat. Udowodniono, że na szczycie uruchamianej kaskady czynników pozapalnych znajduje się czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) [2, 9, 10, 14], który m.in. pobudza syntezę kolagenaz w synowiocytach i chondrocytach oraz aktywuje osteoklasty, co prowadzi do uszkodzenia chrząstki stawowej, rozrostu błony maziowej, resorpcji kości i powstawania w nich nadżerek. Ponadto aktywuje monocyty i makrofagi, wzmagając ich cytotoksyczność i pobudzając do produkcji cytokin, chemokin i czynników wzrostu. Czynnik martwicy nowotworów jest również odpowiedzialny za stymulowanie proliferacji limfocytów T, proliferacji i różnicowania limfocytów B oraz uwalnianie przez nie cytokin prozapalnych. W podwzgórzu TNF-α pobudza syntezę prostaglandyny E i IL-1, co jest przyczyną występowania stanów gorączkowych. Ponadto nasila procesy kataboliczne, m.in. w tkance mięśniowej i tłuszczowej, co skutkuje brakiem przyrostu lub spadkiem masy ciała [2, 6, 8, 15].

 

Równie istotne znaczenie ma IL-1β, której podwyższone stężenia wykryto w surowicy i płynie stawowym dzieci z MIZS. W etiopatogenezie i podtrzymywaniu objawów chorobowych główną rolę odgrywa jej zdolność do aktywacji i nasilania chemotaksji makrofagów, neutrofilów i komórek dendrytycznych oraz stymulowania proliferacji fibroblastów i synowiocytów, a także aktywowania osteoklastów. Chociaż IL-1β ma również zdolność uruchamiania naturalnych mechanizmów immunosupresyjnych (oddziałując na podwzgórze, wzmaga wydzielanie kortykoliberyny, co pobudza syntezę ACTH i w efekcie glikokortykosteroidów), to znacznie częściej wpływ jej podwyższonych stężeń na ośrodkowy układ nerwowy ujawnia się w postaci stanów gorączkowych i senności [6, 8, 15].

 

Przedmiotem dyskusji do tej pory jest znaczenie patogenetyczne IL-6 w przewlekłym procesie reumatoidalnym. Aktywność prozapalna tej cytokiny polega na pobudzaniu hepatocytów do produkcji białek ostrej fazy i nasilaniu chemotaksji leukocytów, ponadto w mechanizmie podobnym do działania IL-1β powoduje ona wzrost ciepłoty ciała i występowanie stanów gorączkowych. Jednocześnie cytokina ta w niektórych sytuacjach ma zdolność do hamowania produkcji IL-1 i TNF-α [8, 15, 16].

 

Dotychczasowe badania potwierdzają rolę wymienianych czynników prozapalnych w inicjowaniu i podtrzymywaniu procesu zapalnego w MIZS. Yokota i wsp. dowiedli, że stężenie IL-6 w surowicy pacjentów z systemową postacią MIZS koreluje z aktywnością choroby oraz liczbą zajętych stawów, a zastosowanie terapii inhibitorem IL-6 (tocilizumabem) w znaczącym stopniu zmniejsza aktywność choroby i poprawia jakość życia dzieci z systemową postacią MIZS [16]. W tym samym okresie Pascual i wsp. [18] badali wpływ IL-1β na rozwój stanu zapalnego w MIZS. Stwierdzili oni, że dodanie surowicy krwi pochodzącej od pacjentów z systemową postacią MIZS do hodowli tkankowych z komórkami jednojądrzastymi wyizolowanymi z krwi zdrowych ochotników stymuluje produkcję IL-1β przez te komórki. Autorzy odnotowali również, że komórki jednojądrzaste tych samych pacjentów produkują znacznie większe ilości IL-1β w porównaniu z grupą kontrolną. W drugiej fazie badań obserwowali ustąpienie objawów stawowych, normalizację temperatury ciała i OB oraz stężenia hemoglobiny, leukocytów, płytek krwi po średnio 2 miesiącach leczenia antagonistą receptora dla IL-1.

 

Z kolei Prahalad i wsp. w 2008 r. [19] dowiedli, że stężenia sCD154, IL-1β, IL-6, TNF-α w surowicy krwi mierzone za pomocą cytometrii przepływowej były znacząco podwyższone u wszystkich pacjentów z MIZS (niezależnie od postaci choroby) w porównaniu z grupą kontrolną dzieci zdrowych. W przeprowadzonych przez nich badaniach w grupie 80 dzieci z MIZS najwyższe stężenia IL-1β obserwowano w grupie pacjentów z RF-dodatnią postacią wielostawową MIZS, stężenia IL-6 były najwyższe w surowicy krwi pacjentów z systemową postacią MIZS, natomiast stężenia TNF-α w surowicy krwi były podwyższone we wszystkich grupach z wyjątkiem przetrwałej postaci jednostawowej MIZS.

 

Piśmiennictwo

1. Rostropowicz-Denisiewicz K. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. W: Zapalne choroby reumatyczne w wieku rozwojowym. Romicka A.M., Rostropowicz-Denisiewicz K. (ed.). Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2005, 71–87.

 

2. Choy E.H.S., Panai G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. NEJM 2003, 344: 907–916.

 

3. Górska A., Urban M., Pietrewicz E. Stężenie cytokin w surowicy krwi u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Reumatologia 2004, 42: 174–175.

 

4. Górska A., Urban M., Pietrewicz E. Zawartość kwasu linolowego i arachidonowego w fosfatydylocholinie błon erytrocytarnych oraz IL-6 i TNF-α w surowicy a stężenie białka C-reaktywnego u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Pol. Merk. Lek. 2006, 21: 126, 551–553.

 

5. Pietrewicz E., Urban M., Górska A. Stężenie cytokin w surowicy krwi u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w zależności od postaci choroby i stopnia jej aktywności. Nowa Pediatria 2003, 1: 36–37.

 

6. Quarta L., Corrado A., Melillo N. et al. Juvenile idiopathic arthritis: an update on clinical and therapeutic approach, Ann. Ital. Med. Int. 2005, 20, 211–217.

 

7. Wilkinson N., Jackson G., Gardner-Medwin J. Biologic therapies for juvenile arthritis. Arch. Dis. Child. 2003, 8: 186–191.

 

8. Moeller B., Villiger P.M. Inhibition of IL-1, IL-6, and TNF-α in immune-mediated inflammatory diseases. Springer Semin. Immun. 2006, 27: 391–408.

 

9. de Jager W., Hoppenrereijs E.P., Wulffraat N.M. et al. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis; cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 589–598.

 

10. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned?, Ann. Rev. Immunol. 2001, 19: 163–196.

 

11. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. 2008, 118: 3537–3545.

 

12. Kim E.Y., Moudgil K.D. Regulation of autoimmune inflammation by pro-inflammatory cytokines. Immunol. Lett. 2008, 120: 1–5.

 

13. Jelusic M., Lukic I.K., Tambic-Bukovac L et al. Interleukin 18 as mediator of systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin. Rheumatol. 2007, 26: 1332–1334.

 

14. Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H. et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacology & Therapeutics 2008, 117: 244–279.

 

15. Gołąb J., Jakóbisiak M., Zagożdżon R. i wsp. Cytokiny. W: Immunologia. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W. (red.) Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2002, 204–245.

 

16. Yokota S., Miyamae T., Imagawa T. et al. Inflammatory cytokines and systemic–onset juvenile idiopathic arthritis. Mod. Rheumatol. 2004, 14: 12–17.

 

17. Łukaszewicz M., Mroczko B., Szmitkowski M. Znaczenie kliniczne interleukiny 6 jako czynnika rokowniczego w chorobie nowotworowej. Pol. Arch. Med. Wewn. 2007: 117, 5–6.

 

18. Pascual V., Allantaz F., Arce E. et al. Role of interleukin- in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. JEM 2005, 201: 1479–1486.

 

19. Prahalad S., Martins T., Tebo A.E. et al. Elevated serum levels of soluble CD154 in children with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr. Rheumatol. 2008, 6: 8.

 

20. Romicka A.M. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Przewodnik Lekarza 2001, 4, 12: 35–38.

 

21. Yokota S., Miyamae T., Imagawa T. et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & Rheumatism 2005, 52, 3: 818–825.

 

22. Luqmani R., Sheeran T., Robinson M. et al. Systemic cytokine measurements: their role in monitoring the response therapy in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1994, 12: 503–508.

 

23. Levaelampi T., Honkanen V., Lahdenne P. et al. Effects of infliximab on cytokines, myeloperoxidase and soluble adhesion molecules in patients with juvenile idiopathic arthritis. Scand. J. Rheumatol. 2007, 36: 189–193.

 

24. Fabre S., Dupuy A.M., Dossat N. et al. Protein biochip array technology for cytokine profiling predicts etanercept responsiveness in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2008, 153: 188–195.

 

25. Song I.H., Appel H., Haibel H. et al. New onset of Crohn’s disease during treatment of active ankylosing spondylitis with etanercept. J. Hematol. 2008; 35: 532–536.

        

26. Bhatia A., Kast R.E. Tumor necrosis factor can paradoxically increase on etanercept treatment, occasionally contributing to TNF-mediated disease. J. Rheumatol. 2007, 34: 447–449.

 

„Przegląd Reumatologiczny” nr 1/2010 (30), s.1-2.

 

 

» Konferencje

  • VI Ogólnopolska Konferencja "Choroby reumatyczne w praktyce lekarskiej"

    VI Ogólnopolska Konferencja

    VI Ogólnopolska Konferencja
    "Choroby reumatyczne w praktyce lekarskiej"

    Reumatologia – diagnostyka i leki

    7 - 8 grudnia 2018 r. w Warszawie

    » zobacz więcej
  • Reumatologia przez przypadki 2018 - IV edycja

    Reumatologia przez przypadki 2018 - IV edycja

    IV EDYCJA

    "Reumatologia przez przypadki"

    16-17 listopada 2018 Warszawa
    » zobacz więcej

» Współpraca

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne