Prof. UM dr hab. n. med. Marek NIEDZIELA

Lek. med. Dominika KAMINIARCZYK

Lek. med. Karolina ADAMCZYK

Dr n. med. Iwona KLIMECKA 

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego;

Oddział Reumatologiczny Szpitala Klinicznego UM w Poznaniu

TNF-ALFA, INTERLEUKINA-1BETA i INTERLUEKINA- 6 W MIZS

Na podstawie badań, które potwierdziły obecność podwyższonych stężeń tych czynników prozapalnych w surowicy oraz płynie stawowym chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, wysunięto hipotezę, że to one odpowiadają za wzbudzenie i podtrzymywanie stanu zapalnego w stawach

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) to najczęstsza przewlekła artropatia zapalna występująca w wieku rozwojowym. Nazewnictwo oraz kryteria rozpoznania MIZS przez długi czas były przedmiotem dyskusji i zmian. W 1997 r. Międzynarodowa Liga do Walki z Reumatyzmem (ILAR, International League Against Rheumatism) wprowadziła określenie młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), łącząc dotychczas używane terminy i podkreślając brak znajomości etiologii choroby. Według kryteriów ILAR pojęcie młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów odnosi się do przewlekłych zapaleń stawów mających swój początek przed ukończeniem przez dziecko 16. roku życia i trwających co najmniej 6 tygodni. Obraz choroby jest niejednorodny, przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. Cechą wspólną i charakterystyczną dla każdego z 6 typów MIZS jest zajęcie procesem zapalnym stawów, co klinicznie objawia się obrzękiem, bolesnością i ograniczeniem ruchomości. Na skutek trwającego procesu zapalnego dochodzi do zniszczenia struktur stawowych, a w przypadkach agresywnego przebiegu choroby może dojść do zahamowania wzrostu czy zajęcia narządów wewnętrznych. Dzieci chorujące na MIZS wymagają długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami i lekami modyfikującymi przebieg choroby (metotreksat, sulfasalazyna, cyklosporyna). W części przypadków leczenie to jest niewystarczające.

Przewlekłość procesu zapalnego w MIZS jest warunkowana zaburzoną równowagą między stężeniami czynników prozapalnych i przeciwzapalnych, co wynika z przedłużonej aktywacji makrofagów, komórek dendrytycznych oraz limfocytów T, odgrywających główną rolę w patogenetycznym łańcuchu immunologiczno-zapalnym [1]. Na podstawie licznych badań, które potwierdziły obecność podwyższonych stężeń czynników prozapalnych (TNF-α, IL-1β i IL-6) w surowicy oraz płynie stawowym chorych na MIZS [2, 3, 4, 5, 6], wysunięto hipotezę, że to one odpowiadają za wzbudzenie i podtrzymywanie stanu zapalnego w stawach. Założenia te stały się podstawą wprowadzenia leków antycytokinowych do terapii MIZS [6, 7, 8]. Obecnie w Polsce w terapii MIZS stosuje się inhibitory TNF-α (etanercept, adalimumab), uważanego za kluczowy czynnik w patogenezie chorób o podłożu immunologiczno-zapalnym [9, 10]. Leczenie biologiczne stosowane jest tylko u dzieci z najcięższymi postaciami MIZS. Mimo coraz szerszego zastosowania terapii antycytokinowej w leczeniu MIZS wymaga ona dalszej wnikliwej obserwacji [1] opartej m.in. na ocenie stężenia TNF-α, IL-1β i IL-6 w surowicy i w płynie stawowym, co powinno umożliwić wcześniejsze wykrycie aktywnego procesu zapalnego, postawienie rozpoznania i prognozę przebiegu choroby. Podwyższone wartości tych ww. typowych dla MIZS markerów stanu zapalnego mogą wpłynąć na decyzję o kierowaniu na leczenie biologiczne wcześniejsze, niż przewiduje to dotychczasowy schemat postępowania, co może zapobiec skutkom toczącego się procesu zapalnego i ograniczyć konieczność stosowania steroidoterapii systemowej. Ocena stężeń TNF-α, IL-1β i IL-6 może pozwolić na wyselekcjonowanie grupy chorych, u których ciężki przebieg lub częste zaostrzenia choroby są związane z podwyższonymi stężeniami IL-1β lub IL-6 (lub obu) przy obecności niskich stężeń TNF-α, i wcześniejsze podjęcie decyzji o ewentualnej terapii niestandardowej innymi lekami biologicznymi. Pamiętajmy jednakże, że leczenie biologiczne może nieść również ryzyko wystąpienia powikłań.

Etiologia choroby pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Nałożenie się czynników endogennych oraz egzogennych doprowadza do uruchomienia szlaków sygnałowych, indukujących produkcję wielu czynników prozapalnych i chemotaktycznych (w tym TNF-α, IL-1β czy IL-6), wynikiem czego jest ostra odpowiedź zapalna. Niestety, w chorobach autoimmunologicznych nie funkcjonują prawidłowo mechanizmy wygaszające ostrą odpowiedź zapalną, co skutkuje przedłużoną aktywacją makrofagów i komórek T i w konsekwencji zaburza równowagę między stężeniami czynników pro- i przeciwzapalnych, warunkując aktywację innych typów komórek i przetrwałość przewlekłego procesu zapalnego [1].

Kluczowa rola czynników prozapalnych w rozwoju i podtrzymywaniu procesu chorobowego w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (TNF-α, IL-1, IL- 6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, GMCSF) [2, 9, 11, 12, 13] oraz istnienie swoistej hierarchii cytokin pozapalnych zostały potwierdzone w ciągu kilkunastu ostatnich lat. Udowodniono, że na szczycie uruchamianej kaskady czynników pozapalnych znajduje się czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) [2, 9, 10, 14], który m.in. pobudza syntezę kolagenaz w synowiocytach i chondrocytach oraz aktywuje osteoklasty, co prowadzi do uszkodzenia chrząstki stawowej, rozrostu błony maziowej, resorpcji kości i powstawania w nich nadżerek. Ponadto aktywuje monocyty i makrofagi, wzmagając ich cytotoksyczność i pobudzając do produkcji cytokin, chemokin i czynników wzrostu. Czynnik martwicy nowotworów jest również odpowiedzialny za stymulowanie proliferacji limfocytów T, proliferacji i różnicowania limfocytów B oraz uwalnianie przez nie cytokin prozapalnych. W podwzgórzu TNF-α pobudza syntezę prostaglandyny E i IL-1, co jest przyczyną występowania stanów gorączkowych. Ponadto nasila procesy kataboliczne, m.in. w tkance mięśniowej i tłuszczowej, co skutkuje brakiem przyrostu lub spadkiem masy ciała [2, 6, 8, 15].

Równie istotne znaczenie ma IL-1β, której podwyższone stężenia wykryto w surowicy i płynie stawowym dzieci z MIZS. W etiopatogenezie i podtrzymywaniu objawów chorobowych główną rolę odgrywa jej zdolność do aktywacji i nasilania chemotaksji makrofagów, neutrofilów i komórek dendrytycznych oraz stymulowania proliferacji fibroblastów i synowiocytów, a także aktywowania osteoklastów. Chociaż IL-1β ma również zdolność uruchamiania naturalnych mechanizmów immunosupresyjnych (oddziałując na podwzgórze, wzmaga wydzielanie kortykoliberyny, co pobudza syntezę ACTH i w efekcie glikokortykosteroidów), to znacznie częściej wpływ jej podwyższonych stężeń na ośrodkowy układ nerwowy ujawnia się w postaci stanów gorączkowych i senności [6, 8, 15].

Przedmiotem dyskusji do tej pory jest znaczenie patogenetyczne IL-6 w przewlekłym procesie reumatoidalnym. Aktywność prozapalna tej cytokiny polega na pobudzaniu hepatocytów do produkcji białek ostrej fazy i nasilaniu chemotaksji leukocytów, ponadto w mechanizmie podobnym do działania IL-1β powoduje ona wzrost ciepłoty ciała i występowanie stanów gorączkowych. Jednocześnie cytokina ta w niektórych sytuacjach ma zdolność do hamowania produkcji IL-1 i TNF-α [8, 15, 16].

Dotychczasowe badania potwierdzają rolę wymienianych czynników prozapalnych w inicjowaniu i podtrzymywaniu procesu zapalnego w MIZS. Yokota i wsp. dowiedli, że stężenie IL-6 w surowicy pacjentów z systemową postacią MIZS koreluje z aktywnością choroby oraz liczbą zajętych stawów, a zastosowanie terapii inhibitorem IL-6 (tocilizumabem) w znaczącym stopniu zmniejsza aktywność choroby i poprawia jakość życia dzieci z systemową postacią MIZS [16]. W tym samym okresie Pascual i wsp. [18] badali wpływ IL-1β na rozwój stanu zapalnego w MIZS. Stwierdzili oni, że dodanie surowicy krwi pochodzącej od pacjentów z systemową postacią MIZS do hodowli tkankowych z komórkami jednojądrzastymi wyizolowanymi z krwi zdrowych ochotników stymuluje produkcję IL-1β przez te komórki. Autorzy odnotowali również, że komórki jednojądrzaste tych samych pacjentów produkują znacznie większe ilości IL-1β w porównaniu z grupą kontrolną. W drugiej fazie badań obserwowali ustąpienie objawów stawowych, normalizację temperatury ciała i OB oraz stężenia hemoglobiny, leukocytów, płytek krwi po średnio 2 miesiącach leczenia antagonistą receptora dla IL-1.

Z kolei Prahalad i wsp. w 2008 r. [19] dowiedli, że stężenia sCD154, IL-1β, IL-6, TNF-α w surowicy krwi mierzone za pomocą cytometrii przepływowej były znacząco podwyższone u wszystkich pacjentów z MIZS (niezależnie od postaci choroby) w porównaniu z grupą kontrolną dzieci zdrowych. W przeprowadzonych przez nich badaniach w grupie 80 dzieci z MIZS najwyższe stężenia IL-1β obserwowano w grupie pacjentów z RF-dodatnią postacią wielostawową MIZS, stężenia IL-6 były najwyższe w surowicy krwi pacjentów z systemową postacią MIZS, natomiast stężenia TNF-α w surowicy krwi były podwyższone we wszystkich grupach z wyjątkiem przetrwałej postaci jednostawowej MIZS.

Piśmiennictwo

1. Rostropowicz-Denisiewicz K. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. W: Zapalne choroby reumatyczne w wieku rozwojowym. Romicka A.M., Rostropowicz-Denisiewicz K. (ed.). Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2005, 71–87.

2. Choy E.H.S., Panai G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. NEJM 2003, 344: 907–916.

3. Górska A., Urban M., Pietrewicz E. Stężenie cytokin w surowicy krwi u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Reumatologia 2004, 42: 174–175.

4. Górska A., Urban M., Pietrewicz E. Zawartość kwasu linolowego i arachidonowego w fosfatydylocholinie błon erytrocytarnych oraz IL-6 i TNF-α w surowicy a stężenie białka C-reaktywnego u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Pol. Merk. Lek. 2006, 21: 126, 551–553.

5. Pietrewicz E., Urban M., Górska A. Stężenie cytokin w surowicy krwi u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w zależności od postaci choroby i stopnia jej aktywności. Nowa Pediatria 2003, 1: 36–37.

6. Quarta L., Corrado A., Melillo N. et al. Juvenile idiopathic arthritis: an update on clinical and therapeutic approach, Ann. Ital. Med. Int. 2005, 20, 211–217.

7. Wilkinson N., Jackson G., Gardner-Medwin J. Biologic therapies for juvenile arthritis. Arch. Dis. Child. 2003, 8: 186–191.

8. Moeller B., Villiger P.M. Inhibition of IL-1, IL-6, and TNF-α in immune-mediated inflammatory diseases. Springer Semin. Immun. 2006, 27: 391–408.

9. de Jager W., Hoppenrereijs E.P., Wulffraat N.M. et al. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis; cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 589–598.

10. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned?, Ann. Rev. Immunol. 2001, 19: 163–196.

11. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. 2008, 118: 3537–3545.

12. Kim E.Y., Moudgil K.D. Regulation of autoimmune inflammation by pro-inflammatory cytokines. Immunol. Lett. 2008, 120: 1–5.

13. Jelusic M., Lukic I.K., Tambic-Bukovac L et al. Interleukin 18 as mediator of systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin. Rheumatol. 2007, 26: 1332–1334.

14. Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H. et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacology & Therapeutics 2008, 117: 244–279.

15. Gołąb J., Jakóbisiak M., Zagożdżon R. i wsp. Cytokiny. W: Immunologia. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W. (red.) Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2002, 204–245.

16. Yokota S., Miyamae T., Imagawa T. et al. Inflammatory cytokines and systemic–onset juvenile idiopathic arthritis. Mod. Rheumatol. 2004, 14: 12–17.

17. Łukaszewicz M., Mroczko B., Szmitkowski M. Znaczenie kliniczne interleukiny 6 jako czynnika rokowniczego w chorobie nowotworowej. Pol. Arch. Med. Wewn. 2007: 117, 5–6.

18. Pascual V., Allantaz F., Arce E. et al. Role of interleukin- in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. JEM 2005, 201: 1479–1486.

19. Prahalad S., Martins T., Tebo A.E. et al. Elevated serum levels of soluble CD154 in children with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr. Rheumatol. 2008, 6: 8.

20. Romicka A.M. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Przewodnik Lekarza 2001, 4, 12: 35–38.

21. Yokota S., Miyamae T., Imagawa T. et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & Rheumatism 2005, 52, 3: 818–825.

22. Luqmani R., Sheeran T., Robinson M. et al. Systemic cytokine measurements: their role in monitoring the response therapy in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1994, 12: 503–508.

23. Levaelampi T., Honkanen V., Lahdenne P. et al. Effects of infliximab on cytokines, myeloperoxidase and soluble adhesion molecules in patients with juvenile idiopathic arthritis. Scand. J. Rheumatol. 2007, 36: 189–193.

24. Fabre S., Dupuy A.M., Dossat N. et al. Protein biochip array technology for cytokine profiling predicts etanercept responsiveness in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2008, 153: 188–195.

25. Song I.H., Appel H., Haibel H. et al. New onset of Crohn’s disease during treatment of active ankylosing spondylitis with etanercept. J. Hematol. 2008; 35: 532–536.

26. Bhatia A., Kast R.E. Tumor necrosis factor can paradoxically increase on etanercept treatment, occasionally contributing to TNF-mediated disease. J. Rheumatol. 2007, 34: 447–449.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 1/2010 (30), s.1-2.