Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Prof. dr hab. n. med. Stanisław Józef SIERAKOWSKI

Kierownik Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM w Białymstoku

 

  Twardzina układowa

Przełom w rokowaniu i leczeniu.

 I. Twardzina układowa - nowe badania 

Twardzina układowa (TU), obok tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia skórno-mięśniowego oraz guzkowego zapalenia naczyń, zaliczana jest do grupy tzw. dużych chorób tkanki łącznej, które w przeszłości były nazywane kolagenozami. Choć przynależność TU do tej grupy chorób nie budzi wątpliwości z uwagi na układowy charakter zajęcia tkanki łącznej, udział w patogenezie zaburzeń układu immunologicznego oraz szerokie spektrum aktywności klinicznej i postępu procesu chorobowego, TU wykazuje szereg cech, których nie posiadają pozostałe choroby z tej grupy. Zwracano także uwagę na znikomą lub żadną skuteczność stosowanych leków. W chwili obecnej wiele jednak wskazuje, że ta ostania cecha odróżniająca TU od pozostałych chorób tkanki łącznej staje się powoli nieaktualna.

Ostatnie lata przynoszą wiele nowych informacji na temat TU, w wyniku czego zmienia się nasz pogląd zarówno na temat natury tej choroby, jak i jej leczenia. Symptomatycznym przykładem jest zmiana definicji TU: to już nie schorzenie charakteryzujące się zwłóknieniem skóry i narządów wewnętrznych, ale choroba cechująca się zaburzeniami morfologii i funkcji naczyń krwionośnych, nieprawidłowościami ze strony układu immunologicznego, postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych prowadzącym do ich niewydolności oraz mniej lub bardziej wyrażonym odczynem zapalnym. 

 

U podstaw obserwowanego w chwili obecnej znacznego postępu w prognozowaniu i leczeniu TU leży, oprócz wprowadzenia nowych leków, lepsze poznanie jej przebiegu klinicznego. Nie ulega wątpliwości, że obie główne formy kliniczne TU różnią się nie tylko rozległością zmian skórnych, ale także szybkością i rozległością zajmowania narządów wewnętrznych, a przez to rokowaniem co do przeżycia. W postaci uogólnionej (łac. sclerodermia generalisata forma diffusa, ang. diffuse systemic sclerosis – dSSc) częściej i szybciej dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc i serca. Przebieg jest cięższy i cechuje się dużą progresją (ryc. 1).

Z kolei postać ograniczona (łac. sclerodermia generalisata forma limitans acrosclerosis, ang. limited systemic sclerosis – lSSc) – dawnej nazywana była zespołem CREST, od pierwszych liter objawów klinicznych tworzących ten zespół – ma najczęściej przewlekły, bardzo powolny, jakkolwiek postępujący przebieg (ryc. 2). Początkowo uważano, że w tej postaci TU zmiany narządowe ograniczają się jedynie do przełyku. Obecnie wiadomo, że choć jest to łagodniejsza postać TU, to zmiany ze strony innych narządów także występują. Ponadto częściej niż w postaci uogólnionej występuje tętnicze nadciśnienie płucne tzw. pierwotne, niebędące następstwem zmian w miąższu płucnym, i pierwotna marskość żółciowa wątroby. Także znacznie częściej występują owrzodzenia niedokrwienne palców. Tętnicze nadciśnienie płucne występuje zwykle po wielu latach trwania choroby. 

II. Wczesny okres postaci uogólnionej TU

Szczególnie ważne okazały się obserwacje dowodzące, że o rokowaniu w przypadku postaci uogólnionej TU w zasadniczym stopniu decyduje wczesny okres choroby, określany jako pierwsze trzy lata jej trwania. Można powiedzieć, że okres ten uważany jest za krytyczny dla tej postaci TU, gdyż cechuje się szybkim, a niekiedy nawet gwałtownym rozwojem zmian skórnych, jak i narządowych (ryc. 3). We wczesnym okresie postaci uogólnionej TU notuje się największą śmiertelność, a powstałe w tym czasie zmiany decydują o przebiegu choroby (tab. 2). W późniejszym czasie obserwuje się zmniejszenie twardości skóry, a zajęcie nowych narządów jest rzadsze. Jednocześnie postęp zmian już istniejących jest wolniejszy.

 

W związku z powyższym jest w pełni zrozumiałe, że każdy chory we wczesnym okresie postaci uogólnionej TU powinien być objęty szczególną opieką. Zasadniczą sprawą jest wczesne rozpoznanie powstających zmian narządowych i rozpoczęcie leczenia.

Głównym niebezpieczeństwem zagrażającym życiu chorych na TU jest twardzinowy przełom nerkowy (ang. scleroderma renal crisis – SRC), charakteryzujący się szybko narastającym nadciśnieniem tętniczym i ostrą niewydolnością nerek. SRC rozwija się u ok. 20% chorych z postacią uogólnioną. Jednocześnie 80% przypadków SRC przypada na omawiany wczesny okres choroby. Zanim zaczęto stosować inhibitory enzymu konwertującego angiotenzynę (inhibitory ACE), w przypadku rozwoju SRC śmiertelność była dominująca. Wprowadzenie inhibitorów ACE i leków blokujących receptor dla angiotenzyny zasadniczo zmieniło fatalne rokowanie.

 

Warunkiem powodzenia leczenia jest szybkie rozpoczęcie podawania leków. Już regularne mierzenie ciśnienia tętniczego krwi (co tydzień lub częściej) i oznaczanie w surowicy kreatyniny (co 2–4 tyg.) pozwala na wczesne rozpoznanie SCR. Chory, u którego stwierdzi się wzrost ciśnienia tętniczego (>140/90 mm Hg) lub stężenia kreatyniny w surowicy (już dwukrotny) bądź pojawienie się białkomoczu, wymaga niezwłocznego zastosowania inhibitora ACE w pełnej dawce w warunkach wyspecjalizowanej szpitalnej jednostki reumatologicznej. Jeśli ciśnienie tętnicze wynosi >160/100 mm Hg i nie ma cech niewydolności nerek, dawkę inhibitora ACE ustala się tak, aby obniżyć ciśnienie tętnicze skurczowe o 10–20 mm Hg w ciągu 24 h, nawet jeśli czynność nerek się pogarsza. Jeśli nie uzyskuje się normalizacji ciśnienia tętniczego, należy dołączyć inny lek hipotensyjny, np. bloker receptora angiotensynowego lub bloker kanału wapniowego.

We wczesnym okresie postaci uogólnionej TU ważne jest także eliminowanie czynników uznawanych za wywołujące czy sprzyjające powstaniu SCR. Do czynników tych zaliczane są: glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, cyklosporyna A, infekcje układu moczowego czy znaczne odwodnienie ustroju.

 

SRC u chorych z postacią ograniczoną TU rozwija się ok. 10 razy rzadziej aniżeli w postaci uogólnionej. Nie powinno nas to jednak zwalniać z wnikliwej obserwacji klinicznej chorych z TU pod kątem SCR przez cały czas trwania choroby, a w przypadku podejrzenia SCR – od postępowania tak, jak to ma miejsce w postaci uogólnionej.

 

Możliwie wczesne rozpoznawanie innych niż nerkowe powikłań narządowych w przebiegu TU, a w szczególności rozwoju choroby śródmiąższowej płuc (dawna nazwa – włóknienie płuc) i powikłań ze strony serca, stanowić powinno stały element postępowania w odniesieniu do pacjentów z postacią uogólnioną TU. Systematycznie prowadzone specjalistyczne badania podmiotowo-przedmiotowe należy uzupełniać regularnie wykonywanymi badaniami dodatkowymi, obejmującymi m.in. EKG, echokardiografię z badaniem dopplerowskim, badania czynnościowe układu oddechowego (spirometria, DLCO  i powysiłkowa pulsoksymetria), badania obrazowe narządów klatki piersiowej (RTG, HRCT, MRI) czy ocena płynu uzyskanego w wyniku płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL).

 

Do oceny postępu procesu chorobowego, w tym także dynamiki zmian w zakresie narządów wewnętrznych, bardzo przydatny okazał się pomiar twardości skóry i w następstwie obliczenie tzw. całkowitego wskaźnika skóry (ang. total skin score, TSS, zakres wartości od 0 do 52), gdyż zmiany w zakresie skóry bardzo dobrze korelują z rozwojem zmian w narządach wewnętrznych. Pomiar TSS powinien być stałem elementem regularnie prowadzonej kompleksowej oceny pacjentów z TU, szczególnie we wczesnym okresie postaci uogólnionej TU. Jednocześnie wartości powyżej 15–20 nakazują rozważenie zastosowania terapii powstrzymującej powstawanie i rozwój zmian narządowych.

 

Reasumując, wczesne określenie, z jaką postacią kliniczną TU mamy do czynienia, przeciwdziałanie wystąpieniu powikłań nerkowych pod postacią SRC i możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia tego powikłania oraz wczesne wykrywanie powikłań ze strony innych narządów wewnętrznych i ewentualne rozpoczęcie stosowania terapii powstrzymującej rozwój zmian narządowych ma kluczowe znaczenie dla rokowania w postaci uogólnionej TU. Jednocześnie dostępne w chwili obecnej postępowanie terapeutyczne cechuje największa skuteczność właśnie w pierwszym okresie choroby.

 

W następnym okresie zajęcie nowych narządów jest nie tylko rzadsze, ale i postęp zmian już istniejących jest wolniejszy. Uświadamia to, jak ważne jest dla chorego jest przebycie wczesnego okresu choroby z możliwe niewielkimi powikłaniami narządowymi.

 

                       

 

III. Wczesny okres postaci ograniczonej TU

Okres wczesny w postaci ograniczonej zasadniczo różni się od postaci uogólnionej. Określany jest on jako okres pierwszych 5 lat. Już początek choroby jest często trudny do ustalenia, stwierdza się niewielką progresję zmian skórnych, wolniej dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, a rozwój powstałych zmian jest zdecydowanie wolniejszy. Najważniejszy jest jednak fakt, iż brak wyraźniej poprawy po pięciu latach – choroba płynnie przechodzi do następnego etapu (tab. 2).

 

 

 

IV. Leki stosowane w twardzinie układowej

W przeciwieństwie do innych chorób tkanki łącznej nie istniały dotąd preparaty skutecznie hamujące lub przynajmniej opóźniające postęp TU, czy choćby przynoszące krótkotrwałą, przemijającą ulgę. Działo się tak, pomimo że na przestrzeni ostatnich dekad stosowano wiele substancji, po których spodziewano się wpływu na proces chorobowy. Okazało się, że leki, które in vitro hamują syntezę kolagenu – np. d-penicylamina czy kolchicyna – wywierają efekt leczniczy bardzo niewielki lub żaden. Zupełnie nieprzydatne okazały się glikokortykosteroidy (GKS), tak użyteczne w leczeniu innych chorób tkanki łącznej, jak też szeregu chorób twardzinopodobnych. Nie tylko nie powstrzymują one postępu choroby, ale niekorzystnie wpływają na skórę zmienioną w przebiegu TU i sprzyjają wystąpieniu SCR. W razie konieczności zastosowania GKS poleca się profilaktyczne stosowanie inhibitora ACE. Z tych samych powodów nie należy stosować cyklosporyny A i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).           

  

Wiele wskazuje na to, że następuje przełom w kwestii leków wpływających na przebieg TU. Zastosowanie cyklofosfamidu (CYC) w dużych dawkach (750–1000 mg/m2 pow. ciała) w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych wydaje się być oczekiwanym leczeniem. O jego skuteczności donosili już wcześniej badacze amerykańscy – Richard Silver i Barbara White, którzy wykazali korzystny efekt tej terapii w odniesieniu do płuc objętych wczesnym stadium choroby śródmiąższowej, prowadzącej do typowego dla TU zwłóknienia płuc. Pierwsze wyniki badań, które jeszcze trwają, wydają się wskazywać, że powstrzymywanie czy hamowanie procesu chorobowego w efekcie stosowania cyklofosfamidu nie ogranicza się tylko to tkanki płucnej. Również badania wykonane w naszej Klinice potwierdzają skuteczność CYC – obserwowaliśmy m.in. zatrzymanie postępu zmian skórnych i zmniejszenie twardości skóry już objętej procesem chorobowym oraz korzystne efekty widoczne w ocenie zmian narządowych.

 

Ciekawe, że inne leki immunosupresyjne, nawet z tej samej grupy co CYC, nie wykazują podobnych właściwości terapeutycznych u chorych TU. W tym miejscu należy jednak podkreślić, że w TU przeprowadzono do tej pory stosunkowo mało badań oceniających skuteczność terapeutyczną – zwłaszcza randomizowanych, wieloośrodkowych, z podwójną ślepą próbą. Jednym z głównych powodów jest trudność doboru homogennej klinicznie grupy chorych z TU Być może w przyszłości wyniki takich badań rozszerzą listę leków immunosupresyjnych skutecznych w TU.

 

Według koncepcji mającej obecnie najwięcej zwolenników, TU to choroba naczyń krwionośnych, układu immunologicznego i zaburzonego włóknienia. Skuteczność CYC w dużych dawkach w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych (bardzo silnego leku) w pełni dowodzi prawdziwości tezy, że TU to choroba immunologiczna.

 

Powstaje pytanie o skuteczność leków posiadające zdolność oddziaływania na pozostałe składowe patogenetyczne. Skuteczne okazały się analogi prostacykliny, która jest produkowana głównie przez komórki śródbłonka naczyń. Preparaty te są szczególnie korzystne w przypadku ciężkiego nadciśnienia płucnego. Na przeszkodzie szerokiemu ich stosowaniu, poza bardzo wysoką ceną, stoi konieczność stałego podawania dożylnego. Nagłe przerwanie podawania powoduje zgon w ciągu kilku godzin. Wielkie nadzieje wiązane są z inhibitorami receptora dla endoteliny 1 – substancji produkowanej przez komórki śródbłonka, posiadającej nie tylko silne działanie naczyniowoskurczowe, ale także wywołującej szereg innych zmian spotykanych w TU. Inhibitory dla endoteliny 1 (bozentan oraz te nowszej generacji, selektywne w stosunku do receptora A), będące stosunkowo prostymi związkami chemicznym stosowanymi doustnie, wydają się być cennym lekiem nie tylko w powikłaniach płucnych w przebiegu TU. W chwili obecnej leki te są przedmiotem intensywnych badań.

 

Spośród szeregu leków, po których spodziewano się działania antyfibrotycznego, największe nadzieje wiąże się obecnie z możliwością ingerowania w funkcję TGF-beta, cytokiny odgrywającej prawdopodobnie główną rolę w stymulacji włóknienia, ale również oddziałującej na angiogenezę i proliferację komórkową. Możliwość neutralizowania TGF-beta poprzez zastosowanie dostępnych od niespełna 10 lat leków antycytokinowych otwiera nowe możliwości. Także i w tym przypadku badania są w toku.  

 

W razie postępu choroby pomimo stosowanego leczenia należy rozważyć podanie dużych dawek leków immunosupresyjnych z wtórnym przeszczepem komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplantation – ASCT).

 

 

V. Terapia narządowo-swoista w twardzinie układowej

Przykład skutecznego leczenia twardzinowego przełomu nerkowego, w wyniku którego znakomicie poprawiła się przeżywalność pacjentów z TU z tym powikłaniem (75% osób leczonych inhibitorami ACE przeżyło 1 rok, w stosunku do 15% nieleczonych inhibitorami ACE) wyraźnie wskazuje, że pomimo braku leku modyfikującego przebieg TU możliwe jest dość skuteczne oddziaływanie na narządy i organy objęte procesem chorobowym, co pozwala poprawić rokowanie. Dlatego w chwili obecnej, kiedy pojawiają się leki korzystnie wpływające na przebieg procesu chorobowego, nie należy zapominać o stosowaniu terapii narządowo-swoistej (ang. organ-based therapy).

 

Jest to swoiste oddziaływanie narządowe, którego celem jest ochrona narządu, możliwe wczesne rozpoczęcie leczenia powstałych patologii i ewentualne remodelowanie zmian już powstałych, z uwzględnieniem kompleksowości i indywidualizacji postępowania. Zakłada ono unikanie stosowania leków mogących przynieść szkodę w tej chorobie. Terapia narządowo-swoista w przebiegu TU powinna także obejmować: edukację chorego, zabiegi fizykoterapeutyczne i kinezyterapię (jako profilaktykę przykurczów stawowych w dolegliwościach stawowych oraz miopatii), terapię zajęciową i psychoterapię.

 

 

Poniżej przedstawiono przykłady terapii narządowo-swoistej w odniesieniu do niektórych narządów.

 

Tętnicze nadciśnienie płucne

W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, nazywanego uprzednio izolowanym nadciśnieniem płucnym, zalecane są leki przeciwkrzepliwe oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak blokery kanału wapniowego. Możliwe jest stosowanie donorów NO (nitraty, L-arginina), syldenafilu oraz bozentanu lub innych blokerów receptora dla endoteliny – jednak badania nad skutecznością nie zostały zakończone. Leczenie prostacykliną i jej analogami w zaawansowanych przypadkach można brać pod uwagę jedynie wtedy, gdy będziemy w stanie zapewnić długotrwałe (praktycznie do końca życia chorego), nieprzerwane podawanie leków w formie dożylnej. Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego winno także obejmować kontrolną tlenoterapię oraz standardowe leczenie prawokomorowej niewydolności krążenia u pacjentów, u których pojawią się pierwsze objawy.

 

Wtórne nadciśnienie płucne. Ta forma nadciśnienia płucnego spowodowana jest zmianami w miąższu płucnym i w zasadzie nie różni się od leczenia izolowanego nadciśnienia płucnego. Jedyna różnica polega na konieczności przeprowadzenia analizy, czy można zahamować powstawanie zmian w tkance płucnej, a więc stosowania cyklofosfamidu w dużych dawkach (750–1000 mg/m2 pow. ciała) w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych.

 

Objawy ze strony układu ruchu

Ból stawów – paracetamol, tramadol; należy unikać NLPZ i glikokortykosteroidów (GKS).

 

Zapalenie wielostawowe – tramadol, a w przypadku progresji zmian metotreksat (7,5–25 mg/tydz.). GKS w dawce <20mg/d prednizonu mogą być zastosowane głównie w początkowym okresie, z zachowaniem ostrożności.

 

Zapalenie mięśni – w przypadkach o niewielkim i średnim nasileniu leczenie rozpoczyna się, stosując azatioprynę (50–100 mg/d) lub MTX (7,5–25 mg/tydz.). W przypadku braku poprawy można dołączyć GKS w dawce <20mg/d prednizonu. W cięższych postaciach GKS (metylpredniozolon 500–1000 mg w 3–4 wlewach kroplowych, w odstępach jedno-dwudniowych, a następnie prednizon w dawce <20 mg/d) podaje się z zachowaniem ostrożności i profilaktycznym stosowaniem ACE-inhibitorów.

 

 

 

Objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Najczęstszym powikłaniem ze strony przewodu pokarmowego u chorych z TU są zaburzenia perystaltyki przełyku, prowadzące do zaburzeń połykania oraz choroby refluksowej przełyku. Postępowanie terapeutyczne u tych chorych obejmuje modyfikację diety, trybu życia oraz stosowanie blokerów pompy protonowej. Można również stosować preparaty będące antagonistami receptora H2 oraz leki prokinetyczne. Zmiany w jelicie cienkim mogą być przyczyną zespołu złego wchłaniania, co stwarza konieczność podawania antybiotyków, suplementacji witamin lub odżywiania pozajelitowego. Zajęcie jelita grubego może powodować zaburzenia w oddawaniu stolca, zarówno w postaci uporczywych zaparć, jak i biegunek. Postępowanie w tych przypadkach obejmuje modyfikację diety i stosowanie leków regulujących perystaltykę. W przypadku uporczywych biegunek zaleca się stosowanie chemioterapeutyków likwidujących nieprawidłową florę bakteryjną.

  

Objawy ze strony serca

Zaburzenia rytmu lub przewodzenia, niewydolność serca – leczenie objawowe. Aktywne zapalenie mięśnia sercowego – lekiem z wyboru są GKS z uwagi na ryzyko kardiotoksycznych efektów niepożądanych po cyklofosfamidzie. Dawkowanie GKS jak w przypadku ciężkich postaci zapalenia mięśni. W przypadku braku poprawy – cyklofosfamid (jak w chorobie śródmiąższowej płuc, tj. w dużych dawkach – 750–1000 mg/m2 pow. ciała ­– w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych), z zachowaniem szczególnej ostrożności.

  

 

 

VI. Uwagi końcowe

Z całą pewnością najbliższy okres przyniesie nowe informacje dotyczące leczenia TU. Należy mieć nadzieję, że poprawi się rokowanie, nawet w ciężko przebiegających postaciach tej choroby. Jednocześnie TU, podobnie jak inne choroby tkanki łącznej czy też inne chorób stanowiące przedmiot zainteresowania reumatologów, wymaga przede wszystkich wnikliwej, systematycznie prowadzonej oceny podmiotowo-przedmiotowej wszystkich narządów i układów, uzupełnionej badaniami dodatkowymi. Nie zastąpi tego wykonanie zaledwie jednego lub kilku wysoce specjalistycznych badań obrazowych bądź laboratoryjnych.

 

 

!Należy również podkreślić, że chorzy na TU powinni być diagnozowani i leczeni w reumatologicznych ośrodkach specjalistycznych. Dotyczy to zarówno postępowania w warunkach ambulatoryjnych, jak i stanów wymagających hospitalizacji. Odnosi się to także do stanów zaawansowanej niewydolności któregoś z narządów w przebiegu choroby. Należy rozważyć w takiej sytuacji powołanie zespołu terapeutycznego pod przewodnictwem reumatologa z udziałem specjalistów konsultantów z innych dziedzin – w tym z innych dziedzin interny. Za takim postępowaniem przemawia znaczna odrębność obrazu klinicznego zmian narządowych w TU w stosunku do zmian zwykle obserwowanych w innych chorobach oraz wielonarządowy obraz kliniczny TU.

 

„Przegląd Reumatologiczny” 2006, nr 6 (12), s. 1, 6-7.

 

» Konferencje

  • IX Interdyscyplinarne Oblicza Reumatologii

    IX Interdyscyplinarne Oblicza Reumatologii

    IX Ogólnopolska Konferencja
    "Interdyscyplinarne Oblicze Reumatologii"

    Hotel Marriott, Al. Jerozolimskie 65/79

    14-16 lutego 2019 r. w Warszawie

    » zobacz więcej
  • Konferencja trendy w reumatologii 2019

    Konferencja trendy w reumatologii 2019

    X EDYCJA

    "X Konferencja trendy w reumatologii 2019"

    28.03.2019 - 29.03.2019 Wrocław
    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne