Prof. dr hab. n. med. Jacek SZECHIŃSKI

Kierownik Zakładu Reumatologii UM we Wrocławiu

Łuszczycowe

zapalenie stawów 

I. Definicja i epidemiologia 

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) – przewlekła choroba zapalna stawów u chorych z łuszczycą.

• ŁZS należy do grupy spondyloartropatii seronegatywnych – w surowicy krwi chorych nieobecny czynnik reumatoidalny klasy IgM
• Częstość występowania łuszczycy w populacji – około 2%
• Częstość występowania procesów zapalnych stawów u chorych z łuszczycą – około 25%
• Występuje równie często u kobiet i mężczyzn. W postaci osiowej (z zajęciem stawów kręgosłupa) stosunek zachorowań mężczyzn do kobiet wynosi 3:1
• Rozpoczyna się między 20-50 r.ż., w postaciach młodzieńczych zwykle między 9-12 r.ż.
• Łuszczycowe zmiany paznokci – u około 80% chorych, zdecydowanie częściej niż u chorych wyłącznie ze zmianami skórnymi
• Zmiany skórne u ponad 2/3 chorych wcześniej niż zmiany stawowe
• U 1/3 chorych w pierwszej kolejności zmiany stawowe
• Brak istotnej korelacji między rozległością zmian skórnych a występowaniem zapalenia stawów
• W ciężkich postaciach łuszczycy skóry – proces zapalny stawów bardziej agresywny, szybsze zmiany destrukcyjne

Rola czynników genetycznych

• Ewidentne predyspozycje genetyczne do wystąpienia ŁZS
• Rodzinne występowanie choroby – 50 razy częściej u dzieci rodziców chorych na ŁZS niż w pozostałej populacji
• Istotne znaczenie antygenów zgodności tkankowej
• Rozbieżne zdania na temat obecności określonych antygenów w różnych podtypach ŁZS
• W postaci z zajęciem kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych częstsze występowanie antygenu HLA B27, w postaci nadżerkowej (RZS-podobnej) – HLA DR4
• W postaci z zajęciem dystalnych stawów obwodowych częstsza obecność antygenu HLA DR7, cięższy też przebieg choroby

! Trwają intensywne badania nad bardziej precyzyjnym określeniem znaczenia genów (candidate genes) mogących decydować o predyspozycji do zachorowania na ŁZS, rezydujących zarówno w pobliżu wymienionych wyżej antygenów zgodności tkankowej, jak i poza regionem głównego układu zgodności tkankowej (MHC).

Rola czynników zewnętrznych 

•  Wpływ na inicjację ŁZS:

- urazy

- infekcje wirusowe i bakteryjne

• Odczyn zapalny w stawach narażonych wcześniej na uraz (tzw. punctum minoris resistentiae)

• Identyczny mechanizm inicjacji choroby jak w z. Reitera  i reaktywnym zapaleniu stawów

• W przebiegu infekcji HIV znaczny wzrost aktywności zarówno zmian skórnych, jak i stawowych, co pośrednio wskazuje na istotną rolę limfocytów Th8

! Mimo dużego postępu w poznaniu patogenezy ŁZS, wciąż nie ustalono definitywnie czynników odpowiedzialnych za inicjację procesu zapalnego.

II. Postaci ŁZS 

Moll i Wright, 1973 r. – podział ŁZS na 5 postaci (podtypów)

• Klasyfikacja przetrwała próbę czasu, wciąż najbardziej pomocna w praktyce
• Częste nakładanie się objawów klinicznych jednej postaci na inną (heterogenna kombinacja zmian stawowych)

1. Klasyfikacja zmian stawowych w ŁZS

W postaci asymetrycznej nielicznostawowej najczęściej zapalenie palców (dactylitis) 

• Objęcie procesem zapalnym wszystkich stawów palca oraz pochewek ścięgien; zaczerwienienie, obrzęk i ból całego palca (palec kiełbaskowaty)

• W postaci asymetrycznej nielicznostawowej najczęściej zapalenie palców (dactylitis).

• Objęcie procesem zapalnym wszystkich stawów palca oraz pochewek ścięgien; zaczerwienienie, obrzęk i ból całego palca (palec kiełbaskowaty).

• W postaci z dominującym zajęciem dystalnych stawów międzypaliczkowych zmiany łuszczycowe paznokci.

• Objaw „naparstka” – zagłębienia w płytce paznokciowej.

• Postać okaleczająca (arthritis mutilans): osteoliza, skrócenie policzków i tzw. „palce teleskopowe”.

• W postaci wielostawowej przypominającej RZS destrukcyjne zmiany w obrębie kości nadgarstków.

• W postaci osiowej typowe asymetryczne zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych i występowanie syndesmofitów.

III. Rozpoznawanie ŁZS 

 Kryteria diagnostyczne opracowane w 1973 r. przez Molla i Wrighta 

• Obecność łuszczycy
• Wywiad w kierunku łuszczycy skóry i paznokci również w rodzinie
• Zapalenie stawów
• Kliniczne objawy zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych lub kręgosłupa
• Nieobecność czynnika reumatoidalnego

 Próby nowelizacji kryteriów diagnostycznych:

1979 r. - Bennet;

1984 r. – Vasey;
1987 r. – Gladman i wsp.;

1991 r. – European Spondyloarthropathy Study Group, Dougados i wsp.;

1999 r. – Fournie i wsp.;

1999 r. – Mc Gonagle.

Nadal pozostają one jednak niedoskonałe i nie wykazują istotnej przewagi nad kryteriami z 1973 r.

 Najczęściej występujące objawy kliniczne:

• Zapalenie stawów obwodowych
• Zapalenie stawów międzypaliczkowych dalszych
• Niesymetryczne zapalenie stawów kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych
• Zapalenie palców (dactylitis)
• Zapalenie przyczepów ścięgien do kości (zwłaszcza przyczepów ścięgna Achillesa)
• Okaleczające zapalenie stawów – „palce teleskopowe”

Najczęstsze objawy pozastawowe:

• Zmiany w narządzie wzroku (iritis, uvetis)
• Ogólne uczucie znużenia, zaburzenia nastroju, objawy depresyjne
• Sporadycznie wady zastawki aortalnej
• Zmienny przebieg choroby – okresy zaostrzeń i remisji. Brak związku między aktywnością zmian skórnych i stawowych, różnymi postaciami zejścia choroby, w dłuższej perspektywie prowadzącej do niepełnosprawności
• Bardzo ważna rola badań obrazowych w rozpoznawaniu ŁZS

Zmiany radiologiczne, które pomagają w różnicowaniu ŁZS od innych zapaleń stawów:

• Asymetryczność zmian
• Nieobecność osteopenii okołostawowej w zajętych chorobowo stawach
• Zajęcie dystalnych stawów międzypaliczkowych
• Akroosteoliza dystalnych paliczków
• Skrócenie paliczków
• Deformacja typu „ołówek w kubku”
• Ankyloza kości dystalnych od stawów śródstopno-paliczkowych
• Asymetryczne zmiany zapalne stawów krzyżowo-biodrowych i stawów kręgosłupa

! W ŁZS dochodzi do znacznego upośledzenia jakości życia, które z powodu współistnienia zmian skórnych i stawowych może być gorsze aniżeli w RZS.

Pacjenci, oprócz ograniczeń ruchomości stawów i przewlekłego bólu, narażeni są na dodatkowe cierpienia i stres z powodu choroby skóry.

VI. Patogeneza zmian stawowych

• W zapaleniu błony maziowej stawów podobna jak w RZS infiltracja limfocytów
• Wiele wspólnych zmian histopatologicznych w skórze i w stawach, np. aktywacja i ekspansja typowych dla określonej tkanki komórek (keratynocytów i synowiocytów)
• Infiltracja przez komórki jednojądrzaste i angiogeneza
• Wzmożona humoralna i komórkowa odpowiedź immunologiczna
• Ekspresja cytokin prozapalnych, szczególnie TNF-α, silnie wyrażona zarówno w skórze, jak i w stawach
• Podwyższone wartości TNF-α w zapalnym synowium i zmienionych chorobowo częściach skóry

- Kaskada cytokin prozapalnych identyczna jak w RZS

- Cytokiny pozapalne – mediatory procesów biologicznych wiodących do destrukcji stawu. Stymulują resorpcję kości, hamują kościotworzenie, są inhibitorami syntezy proteoglikanu, indukują degradację kolagenu i chrząstki przez aktywację metaloproteinaz i prostaglandyny E2.

- TNF-α indukuje międzykomórkowe cząsteczki adhezyjne odgrywające ważną rolę w utrzymywaniu się procesu zapalnego.

! ŁZS, podobnie jak inne zapalenia stawów, może być trudne do rozpoznania we wczesnym okresie choroby.Szybkie ustalenie rozpoznania jest bardzo istotne dla dalszego przebiegu ŁZS, który można powstrzymać, a nawet zahamować przy zastosowaniu kompleksowych metod leczenia.

V. Leczenie kompleksowe

• Edukacja chorego i jego rodziny

• Fizykoterapia, kinezyterapia, rehabilitacja

• Farmakoterapia

• Leczenie ortopedyczne

- Należy uwzględnić obecność zmian skórnych i stawowych

- Leczenie zmian skórnych nie zawsze ma istotny wpływ na objawy stawowe

- Przy dominujących objawach skórnych, z niewielkimi zmianami stawowymi, stosować leczenie dermatologiczne, poprzestając w leczeniu stawów tylko na podawaniu NLPZ

- U chorego z aktywnym zapaleniem stawów, przy nieznacznych zmianach skórnych, stosować leki modyfikujące przebieg choroby. Zmiany skórne leczone wtedy za pomocą metod lokalnych

- U chorego z równoczesnym aktywnym procesem zapalnym skóry i stawów podawać leki modyfikujące przebieg choroby lub stosować biologiczne leczenie antycytokinowe. Ma ono korzystny wpływ przeciwzapalny na obydwa ogniska choroby

- Konieczne zastosowanie doraźnej i długofalowej strategii leczenia

• Doraźna strategia leczenia – uwolnienie chorego od bólu i krótkotrwała poprawa jakości życia

• Długofalowa strategia leczenia – hamowanie procesu zapalnego, zapobieganie destrukcji stawów i niepełnosprawności

- Ważna jest aktywność choroby i indywidualna reakcja na stosowane leki

- Większość środków wypróbowana wcześniej w leczeniu RZS. Również ocena skuteczności terapii i monitorowanie jej przebiegu oparte na metodach stosowanych w leczeniu RZS (kryteria ACR, DAS)

- Do monitorowania wyników leczenia ŁZS stosowane też PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria), wprowadzone przez Clegga i wsp. w 1996 r. w próbie klinicznej oceniającej skuteczność leczenia sulfasalazyną

- Dla określenia jakości życia powszechnie stosowany kwestionariusz HAQ (Health Assessment Questionnaire), obejmujący 8 codziennych czynności życiowych (np. ubieranie się, jedzenie, chodzenie, higienę osobistą), ocenianych w skali 0-3

! Przedstawione powyżej metody stosowane są głównie w badaniach klinicznych oraz w dużych akademickich ośrodkach klinicznych, natomiast ich przydatność w codziennej praktyce jest ograniczona.

• Kompleksowa edukacja chorego to niedoceniany element terapii. Należy dokładnie poinformować pacjenta o charakterze choroby, jej przebiegu i występowaniu potencjalnych powikłań. Motywuje to do współpracy z zespołem terapeutycznym, stosowania codziennych ćwiczeń i znacznie poprawia rokowanie
• Rodzina poinformowana o przewlekłym charakterze choroby i ograniczeniach, które może ona spowodować w życiu codziennym, powinna stanowić wsparcie dla chorego
• Rehabilitację, fizyko- i kinezyterapię należy stosować indywidualnie, w zależności od stadium zaawansowania choroby oraz preferencji chorego
• Bardzo istotne jest wykorzystywanie okresów remisji uzyskanych dzięki leczeniu farmakologicznemu, np. lekami antycytokinowymi, dla poprawy ruchomości stawów obwodowych, kręgosłupa i klatki piersiowej

VI. Leki w terapii ŁZS

NLPZ                                                                       

Najczęściej stosowane we wczesnych stadiach ŁZS, zarówno w osiowej, jak i obwodowej postaci. Posiadają właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe, ograniczają obrzęki stawowe, bolesność uciskową i poprawiają jakość życia. Sporadycznie opisywane przypadki zaostrzenia zmian skórnych po NLPZ, w większości przypadków brak wpływu na zmiany skórne.

Leki sterydowe                                   

Mogą być stosowane dostawowo w przypadkach z dominującym zajęciem jednego dużego stawu, pod warunkiem ograniczenia ilości iniekcji. Częste ich powtarzanie przyspiesza destrukcję stawu i znacznie utrudnia wykonywanie zabiegów ortopedycznych, które mogą być niezbędne w dalszych stadiach choroby.

Leki modyfikujące przebieg choroby     

Doświadczenia uzyskane przy stosowaniu tej grupy leków w RZS przeniesione do leczenia ŁZS.

sulfasalazyna                                   

Najczęściej stosowana, można ją podawać we wszystkich podtypach (postaciach) ŁZS. Badania kliniczne wykazały jednak znacznie lepszą skuteczność sulfasalazyny w postaci obwodowej niż osiowej. Stosowana dawka – 1000 mg/24 h. Należy równocześnie podawać kwas foliowy, kontrolować morfologię krwi i aktywność enzymów wątrobowych.

metotreksat                                                  

Stosowany w ŁZS już od 1964 roku. Istnieje niepotwierdzone w badaniach retrospektywnych przekonanie o większej toksyczności tego leku w ŁZS w stosunku do RZS. Podawany w tygodniowej dawce 10-20 mg z kwasem foliowym. Należy raz w miesiącu kontrolować aktywność Alat i Aspat i raz na rok wykonywać RTG klatki piersiowej.

cyklosporyna A                                           

Korzystnie wpływa równocześnie na zmiany skórne i stawowe. Może być stosowana w kombinacji z innymi lekami modyfikującymi, najczęściej z metotreksatem. Z uwagi na nefrotoksyczność cyklosporyny należy kontrolować funkcję nerek (kreatynina) i ciśnienie tętnicze. Nie powinno się przekraczać dawki 3 mg/kg/24 h.

azatiopryna                                                 

Nie przeprowadzono wiarygodnych prób klinicznych w ŁZS. Istnieją doniesienia o korzystnym działaniu na skórę i stawy. Dawka terapeutyczna wynosi
1 mg/kg/24 h. Należy kontrolować morfologię krwi.

leflunomid                                                   

Jako selektywny inhibitor syntezy pirmidyny blokuje aktywność limfocytów T i ogranicza ich udział w procesie zapalnym. W przeprowadzonym u 188 chorych na ŁZS badaniu stwierdzono w 59% poprawę zmian skórnych. Leflunomid stosuje się w 3-dniowej dawce nasycającej (100 mg/24 h), a następnie w dawce podtrzymującej 20 mg/24 h. Należy kontrolować aktywność Alat i Aspat, ponieważ lek należy do preparatów hepatotoksycznych.

• Stosowanie takich leków jak mykofenolat mofetil, kolchicyna i arechina opisywane w małych grupach chorych na ŁZS; brak podstaw do rekomendowania jako modelu leczenia opartego na danych odpowiadających good medical practice.
• Poznanie roli cytokin prozapalnych w zapaleniach podstawą do zastosowania biologicznej terapii antycytokinowej
• Zastosowanie w leczeniu ŁZS inhibitorów kluczowej cytokiny prozapalnej (TNF-α), centralnego elementu kaskady zapalnej wielu chorób o podłożu autoimmunologicznym

Inhibitory TNF-α 

etanercept (Enbrel)                                           

Fuzyjne białko zbudowane z 2 domen receptora p 75 TNF-α i regionu Fc IgG1. Pozwala to na 50-1000 razy silniejsze wbudowywanie się w porównaniu do naturalnego monomeru receptora TNF. Iniekcje podskórne, 2 razy w tygodniu 25 mg lub 1 raz w tygodniu 50 mg. Korzystne kojarzenie leczenia z metotreksatem. Wykazuje skuteczność w leczeniu zmian stawowych i skórnych. W randomizowanych badaniach wykazano, oprócz poprawy klinicznej, zahamowanie progresji zmian radiologicznych.

infliksimab (Remicade)                                     

Chimeryczne przeciwciało IgG1 przeciw TNF. Podawany w infuzjach dożylnych w początkowej dawce 3 mg/kg. Stosuje się w zależności od aktywności choroby, w odstępach 2-4-6 tygodniowych. W badaniu IMPACT przeprowadzonym u 200 chorych na ŁZS wykazano poprawę zmian stawowych i skórnych. W przypadkach bez poprawy zmian stawowych wykazano wycofanie się zmian skórnych. Korzystne stosowanie infliksimabu łącznie z metotreksatem. Nie należy stosować u chorych z przebytą lub aktywną gruźlicą.

adalimumab (Humira)                                      

W pełni zhumanizowane przeciwciało monoklonalne anty-TNF. Podawany w dawce 40 mg/tydzień podskórnie. Wykazuje się dobrą skutecznością. Korzystne kojarzenie leczenia z metotreksatem. Wpływa na ograniczenie procesu zapalnego stawów i skóry.

Terapie eksperymentalne ŁZS

• Wzrost zainteresowania innymi metodami leczenia biologicznego. Podejmowane próby stosowania leków anty-IL-1 (Anakinra), blokujących interakcje limfocytów T (CD 25, CD 2, CD 80/CD 86, CD 40/40L) oraz cytokin przeciwzapalnych (IL-10)

• Zaawansowane próby stosowania białka CTLA-4-Ig (abataceptu), blokującego 2 sygnał między komórką prezentującą antygen (CD 80/86) a limfocytem T (CD 28)

• Zapewne w najbliższych latach terapie te będą wprowadzane, muszą jednak wcześniej zostać poddane odpowiednim próbom klinicznym.

 „Przegląd Reumatologiczny” 2005, nr 4 (4), s. 6-7.