Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Mgr anal. med. Cezary IWASZKIEWCZ

Dr hab. n. med. Mariusz PUSZCZEWICZ

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

 

 

Współczesna diagnostyka

serologiczna RZS

 

Reumatologia potrzebuje narzędzi diagnostycznych i prognostycznych, które nie tylko ułatwiłyby postawienie rzetelnej diagnozy lekarskiej oraz monitorowanie skuteczności terapii, ale także umożliwiłyby przewidzenie ciężkości choroby i podatności chorego na określony rodzaj leczenia.

 

 

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą układową chorobą zapalną o podłożu autoimmunologicznym, zróżnicowanym przebiegu i niejasnej etiologii. Charakteryzuje się postępującym, nieodwracalnym uszkodzeniem stawów w przebiegu zapalenia błony maziowej. Proces patologiczny zajmuje także inne tkanki układu kostno-stawowego: szpik kostny, chrząstki stawowe oraz kości. Wbrew swojej nazwie, RZS ma charakter ogólnoustrojowy i dotyczy tkanki łącznej całego ciała. Zmiany pozastawowe zwykle lokalizują się w obrębie płuc, nerek, serca oraz skóry. Szacuje się, że średnia długość życia osób chorujących na RZS jest mniejsza o mniej więcej 7 lat w porównaniu z populacją ogólną, a główną przyczyną zwiększonej śmiertelności tych chorych są zdarzenia sercowo-naczyniowe, w szczególności zawały mięśnia sercowego oraz udary mózgu. Postępujące zmiany patologiczne, zwłaszcza w zakresie układu ruchu, skutkują niepełnosprawnością i przewlekłymi dolegliwościami bólowymi, co znacznie obniża jakość życia chorych.

 

Dorobek naukowo-badawczy i obserwacje kliniczne ostatnich lat zaowocowały nowymi poglądami na leczenie RZS. Wykazano, że nieodwracalne zmiany stawowe pojawiają się już w początkowych etapach choroby. Ich długotrwała akumulacja prowadzi następnie do rozwoju ciężkich deformacji w układzie ruchu i niepełnosprawności, wraz ze wszystkimi następstwami psychospołecznymi. Stąd wysiłki reumatologów koncentrują się obecnie na opóźnianiu i spowalnianiu nieodwracalnych zmian stawowych poprzez tłumienie i kontrolę procesu zapalnego. Warunkiem sine qua non rozpoczęcia kosztownej i obarczonej istotnym ryzykiem farmakoterapii jest postawienie pewnej diagnozy lekarskiej, co bywa trudne zwłaszcza w przypadkach wczesnej postaci RZS. Dostępność coraz większego wyboru leków o zróżnicowanym mechanizmie i sile działania rodzi konieczność indywidualizacji leczenia. Współczesna reumatologia, jak nigdy dotąd, potrzebuje narzędzi diagnostycznych i prognostycznych, które nie tylko ułatwiłyby postawienie rzetelnej diagnozy lekarskiej oraz monitorowanie skuteczności terapii, ale także umożliwiłyby przewidzenie ciężkości choroby i podatności chorego na określony rodzaj leczenia.

 

Autoprzeciwciała w RZS

Uważa się, że zjawiskiem pierwotnym w patogenezie RZS, poprzedzającym objawy kliniczne o kilka, a nawet kilkanaście lat, jest rozwój nabytej odpowiedzi autoimmunologicznej. We krwi chorych pojawiają się wówczas limfocyty T i B swoiste dla antygenów własnych, a wraz z nimi autoprzeciwciała. Zapoczątkowanie tej patologicznej reakcji wymaga współudziału czynników środowiskowych i predyspozycji genetycznych. Wśród rozmaitych autoantygenów, przeciw którym rozwija się odpowiedź autoimmunologiczna, podkreśla się znaczenie cytrulinowanych białek. Cytrulinacja białek zachodzi np. podczas masywnej apoptozy i nekrozy tkanek, kiedy to nagły wzrost stężenia jonów Ca2+ aktywuje wewnątrzkomórkowy enzym deiminazę peptydyloargininową (PAD, ang. peptidylarginine deiminase). Jednoczasowa śmierć dużej liczby komórek znacznie utrudnia eliminację ich fragmentów przez komórki fagocytujące. W konsekwencji nowo powstające cytrulinowane białka mogą znaleźć się w zasięgu komórek układu odpornościowego. Obecność cytrulinowanych białek potwierdzono w warunkach zapalnych o rozmaitej lokalizacji i etiologii. Charakterystyczną cechą RZS jest natomiast występowanie odpowiedzi humoralnej przeciw cytrulinowanym białkom, prawdopodobnie na tle genetycznym i środowiskowym. Wysoka swoistość autoprzeciwciał przeciw cytrulinowanym białkom (ACPA, ang. anti-citrullinated protein autoantibodies) znalazła zastosowanie w diagnostyce RZS. ACPA nazywano wcześniej czynnikiem antyperinuklearnym (APF, ang. anti-perinuclear factor), przeciwciałami przeciwkeratynowymi (AKA, ang. anti-keratin antibodies) oraz autoprzeciwciałami antyfilagrynowymi (AFA, ang. anti-filaggrin autoantibodies). Określenia pochodziły od tkanek, na których stwierdzano autoprzeciwciała w metodzie immunofluorescencji pośredniej. Kiedy stało się jasne, że APF, AKA i AFA reagują z cytrulinowanymi epitopami rozmaitych białek, wprowadzono wspólną nazwę ACPA. Autoprzeciwciała te, podobnie jak stosowany od lat RF, należą do markerów serologicznych wykrywanych u znakomitej większości chorych na RZS. Ich udział w patogenezie choroby staje się coraz jaśniejszy. Powstające przez połączenie autoprzeciwciał z autoantygenami kompleksy immunologiczne aktywują kaskadę dopełniacza i stymulują komórki odpornościowe do produkcji cytokin prozapalnych. Konsekwencją mechanizmów autoimmunologicznych jest przewlekła odpowiedź zapalna o charakterze miejscowym i uogólnionym.

 

Ryc.1. Mikropłytka firmy Euroimmun (Niemcy) do oznaczania przeciwciał anty-Sa metodą ELISA.

 

Czynnik reumatoidalny

Czynnik reumatoidalny (RF, ang. rheumatoid factor) w klasie IgM był pierwszym autoprzeciwciałem włączonym do diagnostyki RZS już przed ponad 70-laty. Pozostawał on jedynym markerem serologicznym uwzględnionym w kryteriach klasyfikacyjnych RZS Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego do 2010 roku. Jego miano lub wartość w surowicy krwi ocenia się dziś przy użyciu kilku metod: Waalera-Rosego, nefelometrii laserowej, wiązania lateksu oraz testu immunoenzymatycznego (ELISA). Wyniki uzyskiwane kilkoma technikami, a ponadto interpretowane na podstawie różnych zakresów wartości referencyjnych, są trudne do porównania czy też podsumowania w kontekście znaczenia klinicznego. Dowiedziono, że pojawienie się RF wyprzedza objawowe RZS, a jego poziom koreluje z agresywniejszym przebiegiem choroby. Osoby zdrowe z utrzymującą się wysoką wartością tego autoprzeciwciała wykazują zwiększone ryzyko rozwinięcia choroby. RF nie należy do specyficznych wykładników RZS. Jego obecność stwierdza się w przebiegu innych chorób reumatycznych, infekcji, niektórych nowotworów oraz w przewlekłych stanach zapalnych wątroby i płuc (tab.). Wśród zdrowych przedstawicieli rasy kaukaskiej odsetek wyników RF-IgM-pozytywnych waha się między 1,3% a 4% i rośnie z wiekiem. Swoistość diagnostyczną RF wobec RZS szacuje się na mniej więcej 68%, podczas gdy jego czułość wynosi 80–85%. Niedostateczna swoistość i fakt nieobecności RF w 10–15% przypadków wczesnej postaci RZS ograniczają przydatność kliniczną tego markera, co implikuje potrzebę poszukiwania nowych narzędzi diagnostycznych.

 

Choroby reumatyczne

  • reumatoidalne zapalenie stawów 80%–85%
  • toczeń rumieniowaty układowy 15%–35%
  • twardzina układowa 20%–30%
  • mieszana choroba tkanki łącznej 50%–60%
  • zespół Sjőgrena 75%–95 %
  • zapalenie wielomięśniowe 5–10%
  • sarkoidoza 15%
  • krioglobulinemia 40–100% chorych, szczególnie w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typ C

Przewlekłe zapalne choroby wątroby oraz płuc

Nowotwory

Zakażenia

 

 

  • AIDS
  • mononukleoza zakaźna
  • przewlekłe zakażenia wirusowe
  • przewlekłe zakażenia bakteryjne (gruźlica, zapalenie wsierdzia i inne)

U chorych w podeszłym wieku – 10–25%

   

 

Tab. 1. Jednostki chorobowe i stany, w których przebiegu stwierdza się występowanie RF [1]

 

 

Autoprzeciwciała przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi

ACPA są drugim markerem serologicznym włączonym do kryteriów klasyfikacyjnych RZS Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego i Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej w 2010 r. (tabela 2) [2]. ACPA powszechnie oznacza się w teście immunoenzymatycznym z zastosowaniem syntetycznego cyklicznego cytrulinowanego peptydu (CCP, ang. cyclic citrullinated peptide) jako antygenu opłaszczającego dołki mikropłytki. Test anty-CCP ELISA umożliwia łączne oznaczanie całego zbioru ACPA stanowiącego wypadkową surowiczej odpowiedzi przeciwcytrulinowej. Swoistość testu względem grupy chorych na inne (niż RZS) jednostki chorobowe szacowana jest na mniej więcej 94%. Czułość markera wobec ustalonej klinicznie postaci choroby osiąga ponad 75%, dla wczesnego RZS zaś 61% [3]. Wśród chorych na seronegatywną postać RZS wyniki anty-CCP-dodatnie uzyskuje się w 35–80% przypadków. Jak podaje znaczna część badaczy, autoprzeciwciała anty-CCP mają właściwości prognostyczne. Dowiedziono, że wynik anty-CCP-dodatni w przebiegu seronegatywnej oraz wczesnej postaci RZS wiąże się z gorszym rokowaniem w zakresie postępu zmian kostno-stawowych i ograniczenia sprawności ruchowej chorego [4–6]. Badanie zabezpieczonych w przeszłości próbek surowicy zdrowych krwiodawców, którzy zachorowali następnie na RZS, wykazało obecność tych autoprzeciwciał już 10–14 lat przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby [3].

 

 

Algorytm punktowy: należy zsumować punkty z kategorii A–D.
Wymagane jest minimum 6 pkt., by sklasyfikować przypadek kliniczny jako „pewne RZS”

 

Punkty:

A. Zajęcie stawów:

 

 1 duży staw

0

 2–10 dużych stawów

1

 1–3 małych stawów (z zajęciem/bez zajęcia dużych stawów)

2

 4–10 małych stawów (z zajęciem/bez zajęcia dużych stawów)

3

 > 10 stawów (w tym przynajmniej 1 mały staw)

5

B. Zmiany serologiczne (przynajmniej jednokrotne oznaczenie):

 

 negatywny wynik RF i negatywny wynik ACPA

0

 pozytywny niski wynik RF lub pozytywny niski wynik ACPA

2

 pozytywny wysoki wynik RF lub pozytywny wysoki wynik ACPA

3

C. Markery ostrej fazy (przynajmniej jednorazowe oznaczenie):

 

 prawidłowe stężenie CRP i prawidłowa wartość OB

0

 nieprawidłowe stężenie CRP lub nieprawidłowa wartość OB

1

D. Czas trwania objawów

 

 < 6 tygodni

0

 ≥ 6 tygodni

1

Tab. 2. Punktowe kryteria klasyfikacyjne RZS wg ACR/EULAR z 2010 r. [2]

 

 

Autoprzeciwciała przeciw cytrulinowanej wimentynie

Stosunkowo niedawno opisanym przedstawicielem rodziny ACPA są autoprzeciwciała przeciw cytrulinowanej wimentynie. Ich poziom można oceniać w teście immunoenzymatycznym wykorzystującym cytrulinowaną wimentynę (antygen Sa) (ryc. 1) lub jej zmodyfikowaną izoformę (MCV, ang. anti-mutated citrullinated vimentin). Dlatego też, zależnie od zastosowanego do oznaczeń antygenu, marker nazywany jest anty-Sa lub anty-MCV. Wyniki uzyskane obiema metodami mogą w pewnym stopniu się różnić [7].  Oznaczenia autoprzeciwciał anty-Sa/anty-MCV nie weszły jak dotąd do rutynowej diagnostyki serologicznej w Polsce. Według przeglądu literatury badawczej, testy do oznaczania anty-Sa/anty-MCV osiągają czułość diagnostyczną w szerokim zakresie 31–84%, przy swoistości 83–98% w rozpoznawaniu RZS. Wśród chorych na seronegatywną postać choroby wyniki anty-Sa/anty-MCV-dodatnie uzyskuje się w ponad 40% przypadków. Rozbieżności wyników prezentowanych w poszczególnych publikacjach mogą wynikać z różnic populacyjnych, a także z faktu stosowania przez badaczy różnych zestawów diagnostycznych. Mikropłytki do testów ELISA opłaszczone są antygenem Sa lub MCV, którego dokładna struktura pozostaje tajemnicą każdego producenta. Wykazano, że obecność autoprzeciwciał anty-Sa/anty-MCV predysponuje do wysokiej aktywności procesu chorobowego oraz dynamicznego postępu zmian radiologicznych [8]. Przedstawione dane wskazują na porównywalną do anty-CCP przydatność diagnostyczną i prognostyczną nowego markera. Odsetek chorych na RZS, u których jedynym markerem serologicznym jest anty-Sa/anty-MCV, oscyluje pomiędzy 1% a 20% [9]. Wyniki aktualnych badań wskazują na ścisłą zależność surowiczego poziomu autoprzeciwciał anty-Sa/anty-MCV z bieżącą aktywnością RZS. Wykazuje on silną korelację dodatnią ze wskaźnikiem aktywności choroby DAS28, liczbą obrzękniętych stawów i wartością OB, czego nie można powiedzieć o stosowanych powszechnie autoprzeciwciałach anty-CCP [8, 10]. Postuluje się więc, że szczególną zaletą nowego markera może być jego przydatność w monitorowaniu skuteczności terapii.

Istnieje potrzeba kontynuacji badań nad znaczeniem poszczególnych przedstawicieli ACPA w rozpoznawaniu i monitorowaniu RZS, ze szczególnym uwzględnieniem dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych. Szczególnie interesująca z punktu widzenia medycyny klinicznej wydaje się wartość rokownicza tych autoprzeciwciał, a także ich przydatność w monitorowaniu efektywności leczenia.

 

Piśmiennictwo

1. Puszczewicz M. Badania serologiczne w chorobach reumatycznych. W: Puszczewicz M. (red.). Wielka Interna Tom 9. Reumatologia. Wydanie pierwsze, Warszawa: Medical Tribune Polska, 2010, s. 39.

 

2. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., et al. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010; 62: 2569–2581.

 

3. van Venrooij W.J., van Beers J.J., Pruijn GJ. Anti-CCP Antibody, a Marker for the Early Detection of Rheumatoid Arthritis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143: 268-285.

 

4. Quinn M.A., Gough A.K., Green M.J., et al. Anti-CCP antibodies measured at disease onset help identify seronegative rheumatoid arthritis and predict radiological and functional outcome. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 478–480.

 

5. Shankar S., Grover R., Handa R. Role of anti cyclic citrullinated peptide antibodies in erosive disease in patients with rheumatoid arthritis. Indian J Med Res 2006; 124: 689–696.

 

6. Meyer O., Labarre C., Dougados M., et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62: 120–126.

 

7. Luime J.J., Colin E.M., Hazes J.M., Lubberts E. Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional value as a serological marker in the diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis? A systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69: 337–344.

 

8. Mathsson L., Mullazehi M., Wick M.C., et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Rheum 2008; 58: 36–45.

 

9. Luime J.J., Colin E.M., Hazes J.M., Lubberts E. Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional value as a serological marker in the diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis? A systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69: 337–344.

 

10. Innala L., Kokkonen H., Eriksson C., Jidell E., Berglin E., Dahlqvst S.R. Antibodies against mutated citrullinated vimentin are a better predictor of disease activity at 24 months in early rheumatoid arthritis than antibodies against cyclic citrullinated peptides. J Rheumatol 2008; 35: 1002–1008.

 

 

» Konferencje

  • IV Forum Reumatologiczne

    IV Forum Reumatologiczne

    IV Konferencja
    "Forum Reumatologiczne - 2019"

    Hotel Almond, ul. Toruńska 12

    28–29 czerwca 2019 r. Gdańsk

    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Konsultacje w reumatologii | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne