Wytyczne dotyczace zapalenia naczyń

Zapalenia naczyń należą do grupy chorób układowych, w których przebiegu dochodzi do zapalenia naczyń. W konsekwencji proces ten doprowadza do uszkodzenia narządów i tkanek organizmu.

W 2012 r. w Chapel Hill została wprowadzona nowa, ujednolicona, obowiązująca obecnie nomenklatura podziału zapaleń naczyń. Wśród chorób, w których zostały zmienione nazwy, znalazły się: ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangiitis, GPA) – dawna nazwa ziarniniak Wegenera, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) – dawna nazwa zespół Churga i Strauss oraz zapalenie naczyń związane z IgA (IgA vasculitis, IgAV) – dawna nazwa plamica Schönleina-Henocha.

Kryteria klasyfikacyjne poszczególnych rodzajów zapaleń naczyń opracowane w Chapell Hill i przez ACR (Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne):

GUZKOWE ZPALENIE TĘTNIC (polyarteritis nodosa) – do rozpoznania konieczne jest spełnienie trzech spośród poniższych:

1. utrata masy ciała o minimum 4 kg, bez innej uchwytnej przyczyny;

2. siność siatkowata (livedo reticularis) zlokalizowana na tułowiu lub kończynach;

3. ból jąder u mężczyzn niezwiązany z infekcją lub urazem;

4. nadciśnienie tętnicze o ciężkim przebiegu;

5. uogólnione osłabienie lub bóle mięśni;

6. mononeuropatia wieloogniskowa lub objawy polineuropatii; najczęściej porażenie nerwu strzałkowego;

7. wzrost stężenia kreatyniny powyżej 1,5 mg/dl;

8. obecność antygenu HBs;

9. obecność tętniaków lub zwężeń naczyń bez innej przyczyny;

10. w badaniu histopatologicznym nacieki złożone z granulocytów w ścianie naczyń średniego kalibru.

GPA – do rozpoznania konieczne są przynajmniej 2 z poniższych punktów:

1. erytrocyturia (powyżej 5 erytrocytów w polu widzenia) lub obecność wałeczków erytrocytowych;

2. zmiany w miąższu płucnym – guzki, jamy, nacieki;

3. owrzodzenie jamy ustnej lub nosa;

4. potwierdzenie w badaniu histopatologicznym zapalenia ziarniniakowego.

EGPA – do rozpoznania konieczne jest spełnienie minimum 4 z poniższych punktów:

1. rozpoznanie astmy;

2. eozynofilia krwi obwodowej;

3. mononeuropatia lub polineuropatia spowodowana zapaleniem naczyń;

4. zwiewne lub przejściowe nacieki w tkance płucnej spowodowane zapaleniem naczyń;

5. zajęcie zatok przynosowych;

6. w badaniu histopatologicznym stwierdzenie nacieków złożonych z komórek kwasochłonnych zlokalizowanych pozanaczyniowo.

CHOROBA TAKAYASU (Takayasu arteritis, TA) – do rozpoznania konieczne jest spełnienie trzech spośród poniższych punktów:

1. początek choroby przed 40. r.ż.;

2. objaw chromania kończyn;

3. osłabienie tętna na tętnicy ramiennej;

4. różnice między ciśnieniami na obu kończynach górnych powyżej 10 mmHg;

5. słyszalny szmer nad aortą lub tętnicą podobojczykową;

6. zmiany w badaniach obrazowych wskazujące na zwężenie aorty lub zwężenie lub zamknięcie jej odgałęzień lub proksymalnych odcinków tętnic kończyn; zmiany o charakterze odcinkowym.

OLBRZYMIOKOMÓRKOWE ZAPALENIE TĘTNIC (giant cell arteritis, GCA) – do rozpoznania konieczne jest spełnienie przynajmniej trzech z poniższych punktów:

1. wiek powyżej 50. r.ż.;

2. zlokalizowany ból głowy dotychczas niewystępujący;

3. nieprawidłowości w obrębie tętnic skroniowych (tkliwość, zmniejszone osłabienie tętna)

4. przyspieszone OB ≥ 50 mm/godz.;

5. badanie histopatologiczne tętnicy skroniowej (zapalenie naczyń z dominującymi naciekami z komórek jednojądrzastych lub ziarniniakowe zapalenie lub stwierdzenie komórek olbrzymich).

POLIMIALGIA REUMATYCZNA (polymyalgia rheumatica, PMR) – do jej rozpoznania wymagane jest spełnienie trzech wstępnych kryteriów: wiek powyżej 50. r.ż., obustronny ból obręczy barkowej, zwiększone stężenie CRP i/lub przyspieszone OB oraz uzyskanie minimum 4 pkt z poniższych:

punktacja uwzględniająca kryteria kliniczne: sztywność poranna powyżej 45 min (2 pkt), ból lub ograniczenie ruchomości obręczy biodrowej (1 pkt), nieobecność czynnika reumatoidalnego lub przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (2 pkt), nieobecność bólu innych stawów (1 pkt);
punktacja uwzględniająca kryteria ultrasonograficzne:

– co najmniej jednostronne zapalenie kaletki podnaramiennej i/lub zapalenie pochewki ścięgna mięśnia dwugłowego i/lub stawu ramiennego stwierdzone w bocznym lub pachowym przyłożeniu głowicy i co najmniej jednostronne zapalenie stawu biodrowego i/lub kaletki krętarzowej (1 pkt);

– obustronne zapalenie kaletki podnaramiennej, pochewki ścięgna mięśnia dwugłowego lub stawu ramiennego (1 pkt).

Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia zapalenia dużych naczyń:

1. Konieczne jest szczegółowe badanie kliniczne i zastosowanie metod obrazowych w przypadku podejrzenia choroby Takayasu.

2. W przypadku podejrzenia GCA należy wykonać jednostronną biopsję tętnicy skroniowej, ale brak jej przeprowadzenia nie może opóźniać wdrożenia leczenia.

3. Zalecane jest wczesne zastosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów (GKS) celem uzyskania szybkiej remisji.

4. W terapii uzupełniającej wskazane jest zastosowanie leków immunosupresyjnych.

5. Skuteczność terapii powinna być oceniana na podstawie stanu klinicznego oraz wartości wskaźników zapalenia.

6. Wskazane jest stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego.

7. Chirurgiczne zabiegi rekonstrukcyjne powinno się wykonywać w okresie niskiej aktywności choroby i tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach.

Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia zapalenia małych i średnich naczyń:

1. Leczenie dobrze jest prowadzić w ośrodkach specjalistycznych lub we współpracy z nimi.

2. W przypadku podejrzenia zapalenia naczyń związanych z przeciwciałami ANCA wskazane jest ich oznaczenie za pomocą testu ELISA (enzyme-linked immunosorbent assai, testu immunoenzymatycznego) i metodą immunofluorescencji pośredniej.

3. Zaleca się potwierdzenie rozpoznania na podstawie badania histopatologicznego.

4. W trakcie każdej kontroli lekarskiej wskazane są dokładna ocena kliniczna oraz wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych z badaniem ogólnym moczu.

5. U chorych z obecnością ANCA wskazane jest dokonanie oceny zaawansowania choroby oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia w zależności od stadium choroby.

6. W przypadku uogólnionej postaci pierwotnego zapalenia naczyń wskazane jest łączenie w leczeniu cyklofosfamidu i GKS celem indukcji remisji.

7. Zaleca się stosowanie metotreksatu z GKS w celu indukcji remisji w lżejszych postaciach zapalenia naczyń bez uszkodzenia narządów.

8. W terapii indukcji remisji zalecane są duże dawki GKS.

9. U wybranych chorych z szybko postępującą ciężką chorobą nerek (stężenie kreatyniny > 500 μmol/l, tj. 5,6 mg/dl) zaleca się wymianę osocza.

10. W terapii podtrzymującej remisję zaleca się zastosowanie małych dawek GKS włącznie z metotreksatem, azatiopryną lub leflunomidem.

11. Alternatywną terapię immunomodulującą należy rozważyć u chorych, u których nie uzyskano remisji lub u których nastąpiło zaostrzenie, mimo stosowania maksymalnych dawek leków standardowych.

12. Zaleca się zastosowanie leczenia immunosupresyjnego w pierwotnej (niewirusowej) krioglobulinemii.

13. Zaleca się zastosowanie leczenia przeciwwirusowego u chorych na krioglobulinemię i zapalenie naczyń z powodu zakażenia WZW typu C.

14. Zaleca się skojarzenie terapii przeciwwirusowej, wymiany osocza i podanie GKS u chorych na guzkowe zapalenie tętnic związane z zakażeniem WZW typu B.

15. Zaleca się przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki u chorych z przetrwałą hematurią z nieznanego powodu, leczonych w przeszłości cyklofosfamidem.

Do zapaleń naczyń związanych z obecnością przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilii (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) należą: GPA, EGPA, mikroskopowe zapalenie naczyń (microscopic polyangiitis, MPA). Wśród przeciwciał ANCA wyróżnia się specyficzne podtypy tych przeciwciał: przeciwko mieloperoksydazie (MPO ANCA) oraz przeciwko proteinazie 3 (PR3 ANCA). Podtypy te są związane z lokalizacją narządową zmian; dla PR3 ANCA charakterystyczne jest zajęcie dróg oddechowych i kości (jak w GPA), natomiast dla MPO ANCA skóry i nerek (jak w MPA). PR3 ANCA wiążą się również dwa razy częściej z nawrotami choroby niż MPO ANCA, u tych osób występuje też częściej oporność na podstawowe leczenie.

Postacie kliniczne GPA wg European Vasculitis Study Group:

1. Postać zlokalizowana: zajęcie jednego narządu, zwykle górnych dróg oddechowych, bez objawów ogólnych, ANCA (±).

2. Wczesna postać układowa bez zagrożenia niewydolnością narządową: może być zajęty każdy narząd z wyjątkiem nerek, obecne objawy ogólne, ANCA (±).

3. Postać uogólniona (układowa): objawy zagrożenia życia lub zajęcie nerek ze stężeniem kreatyniny poniżej 500 μmoli/l (<5,6 mg/dl), obecne objawy ogólne, ANCA (+).

4. Postać ciężka z niewydolnością narządową, zwykle z niewydolnością nerek ze stężeniem kreatyniny > 500 μmoli/l (> 5,6 mg/dl), obecne objawy ogólne, ANCA (+).

5. Postać niereagująca na leczenie: postępujące objawy choroby pomimo leczenia,obecne objawy ogólne, ANCA (±).

Rekomendacje dotyczące leczenia wybranych typów układowych zapaleń naczyń

W leczeniu indukcyjnym GPA rekomendowany jest prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę przez miesiąc, z następową stopniową redukcją dawki. Terapia podtrzymująca remisję (osiągnięcie u chorego stabilnej dawki GKS 7,5 mg prednizonu na dobę) powinna być kontynuowana przez okres co najmniej 18 miesięcy. W trakcie leczenie GKS należy pamiętać o stosowaniu profilaktyki przeciw osteoporozie. W terapii podtrzymującej mogą być również stosowane metotreksat (20–25 mg/tydzień) lub azatiopryna (2,5 mg/kg m ciała/dobę). Leczenie podtrzymujące jest takie samo dla wszystkich typów GPA.

W postaci układowej GPA w indukcji remisji zaleca się wdrażanie terapii skojarzonej GKS i cyklofosfamidu (CMF) (15 mg/kg/puls maksymalnie 1,2 g/puls) co 2 tygodnie przez pierwsze 3 podania i.v., później co 3 tygodnie przez kolejne 3–10 cykli. Po pierwszej dawce CFM należy wykonać badanie morfologiczne krwi między 10. a 14. dniem. Jeżeli w tym czasie leukocytoza jest mniejsza od 3000/ml, a neutrofilów jest mniej od 1500/ml, to mimo że w dniu drugiego pulsu wartości te się normalizują, należy zredukować dawkę CFM. Dodatkowo dawkę CMF należy dostosowywać do czynności nerek i wieku chorego: w wieku < 60. r.ż. 15 mg/kg m.c. przy stężeniu kreatyniny < 3,36 mg/dl i 12,5mg/kg m.c. przy stężeniu kreatyniny 3,36–5,6 mg/dl, w wieku 60–70 lat 12,5 mg/kg m.c. przy stężeniu kreatyniny < 3,36 mg/dl i 10 mg/kg m.c. przy stężeniu kreatyniny 3,36–5,6 mg/dl oraz w wieku > 70 lat 10 mg/kg m.c. przy stężeniu kreatyniny <3,36 mg/dl i 7,5 mg/kg m.c. przy stężeniu kreatyniny 3,36–5,6 mg/dl.

W postaci ograniczonej GPA zaleca się w indukcji remisji leczenie skojarzone metotreksatem lub azatiopryną z GKS w średniej lub dużej dawce.

Uważa się wg rekomendacji EULAR, że trymetoprym/sulfametoksazol powinien być stosowany w dawce 2 x 960 mg/dobę (wg innych autorów 960 mg co 2. dzień lub 480 mg/dobę) w trakcie terapii podtrzymującej, ponieważ może redukować ryzyko nawrotu GPA.

Obecnie rytuksymab jest zarejestrowany do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną postacią GPA i MPA w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu przez 4 tygodnie w skojarzeniu z prednizonem w dawce 1 mg/kg m.c.

W leczeniu TA zaleca się GKS w dawce 1 mg/kg m.c. przez mniej więcej miesiąc, a następnie redukcję dawki o 5 mg tygodniowo do dawki 20 mg/dobę i później o 2,5 mg/tygodniowo do dawki 10 mg/dobę. W drugiej linii terapii eksperci zalecają użycie metotreksatu lub azatiopryny, a w trzeciej linii mykofenolanu mofetylu. Cyklofosfamid jest zarezerwowany głównie dla leczenia postaci TA zagrażających życiu.

W terapii GCA rekomenduje się zastosowanie prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. na dobę, a w przypadku zagrożenia utratą wzroku 3 pulsy metyloprednizolonu podane i.v. w dawce 1000 mg przez 3 kolejne dni. Duże dawki GKS p.o. powinny być kontynuowane przez 2–4 tygodnie. Poprawa kliniczna GPA w przypadku zastosowania powyższego schematu jest oczekiwana już po 1–2 dniach leczenia. Terapia powinna być kontynuowana dawkami podtrzymującymi przez okres roku do dwóch lat. W przypadkach opornych na leczenie GKS można zastosować metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid.

Opracowano na podstawie:

Chatterjee S., Flamm S.D., Tan C.D. i wsp. Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis: takayasu arteritis. Curr Cardiol Rep 2014 Jul; 16 (7): 499.

Chatterjee S., Flamm S.D., Tan C.D. i wsp. Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis: giant cell arteritis. Curr Cardiol Rep 2014 Jul; 16 (7): 498.

de Groot K.Renal disease in small-vessel vasculitis. Cleve Clin J Med 2012 Nov; 79 Suppl 3: S22-6.

Jannette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. i wsp. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1–11.

Lapraik C., Watts R., Bacon P. i wsp. BSR and BHR guidelines for management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007; 46: 1–11.

Lionaki S., Blyth E.R., Hogan S.L. i wsp. Classification of antineutrofil cytoplasmic autoantibody vasculitides. The role of antineutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for myeloperoxidase or proteinase 3 in disease recognition and prognosis. Arthritis Rheum 2012; 64: 3452–3462.

McAlinden C., Ioannidis P., Roberts S. i wsp. Giant cell arteritis. Lancet 2014 Mar 29; 383 (9923): 1182.

Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C. i wsp. EULAR recommendations for the management of large vessels vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318–323.

Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C. i wsp. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 310–317.

Ness T., Bley T.A., Schmidt W.A. i wsp. The Diagnosis and Treatment of Giant Cell Arteritis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (21): 376−386.

Przepiera-Będzak H., Brzosko I., Milchert M. i wsp. Zapalenia naczyń. Trendy w reumatologii pod red. Piotra Wilanda, 2014: 183–187.

Reinhold-Keller E., de Groot K. Use of methotrexate in ANCA-associated vasculitides.Clin Exp Rheumatol 2010 Sep-Oct; 28 (5 Suppl 61): S178–82.

Swarowska-Knap J., Tłustochowicz W. Ziarniniakowatość z zapaleniem wielu naczyń. Medycyna po dyplomie 2013 vol 22: 49–54.

Tłustochowicz W., Tłustochowicz M. Systemic vasculitis. Reumatologia 2012; 50, 2: 130–137.

Wiatr E., Gawryluk D. Primary systemic ANCA-associated vasculitis – recommendations concerning diagnosis and treatment. Pneumonol Alergol Pol 2013; 81 (5): 479–491.