Zapalenia naczyń stanowią niejednorodną grupę chorób, których wspólną cechą jest zapalenie ściany naczyń krwionośnych, uszkodzenie oraz zmniejszenie ich światła, prowadzące do upośledzenia przepływu krwi i niedokrwienia tkanek oraz narządów. Wyróżnia się dwie zasadnicze grupy zapaleń naczyń: pierwotne i wtórne – towarzyszące innym układowym zapalnym chorobom tkanki łącznej, nowotworom złośliwym oraz wywołane przez czynniki zakaźne i chemiczne.

Pierwotne systemowe zapalenia naczyń (PZN) stanowią odrębną, heterogenną grupę chorób o nieznanej etiologii. Należy wiązać duże nadzieje z najnowszą modyfikacją klasyfikacji zapaleń naczyń. Kryteria klasyfikacyjne pomagają dobrze zakwalifikować chorego do odpowiedniej grupy zapaleń, co powinno pozwolić poprawić postępowanie z chorym i uzyskać lepsze wyniki leczenia.

Zgodnie z ustaleniami Chappel Hill Consensus Conference (CHCC) on the Nomenclature of Systemic Vasculitis z 1994 r., z modyfikacjami przeprowadzonymi w 2012 r. zapalenia naczyń podzielono następująco:

1. Zapalenia dużych naczyń:

• zapalenie tętnic Takayasu,

• olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic.

2. Zapalenia średnich naczyń:

• guzkowe zapalenie tętnic,

• choroba Kawasaki.

3. Zapalenia małych naczyń

1. Związane z przeciwciałami przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych:

• mikroskopowe zapalenie naczyń,

• ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawniej ziarniniak Wegenera),

• eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawniej zespół Churga i Strauss).

2. Zapalenia naczyń związane z obecnością kompleksów immunologicznych:

• zapalenie naczyń z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej kłębków,

• zapalenie naczyń związane z krioglobulinemią,

• zapalenie naczyń związane z przeciwciałami IgA (dawniej choroba Schönleina-Henocha),

• pokrzywkowe zapalenie naczyń z obniżonym stężeniem składowej C1q dopełniacza.

4. Zapalenia różnych naczyń:

• zapalenie naczyń w chorobie Behçeta,

• zapalenie naczyń w zespole Cogana.

4. Zapalenia naczyń dotyczące jednego narządu:

• leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry,

• zapalenie tętnic skóry,

• pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego,

• izolowane zapalenie aorty,

• inne.

6. Zapalenia naczyń w przebiegu chorób układowych:

• toczniowego zapalenia naczyń,

• reumatoidalnego zapalenia naczyń,

• sarkoidalnego zapalenia naczyń,

• innych.

6. Zapalenie naczyń związane z prawdopodobną etiologią:

• zapalenie naczyń z krioglobulinemią związane z zakażeniem HCV (hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis),

• zapalenie naczyń związane z zakażeniem HBV (hepatitis B virus – associated vasculitis),

• kiłowe zapalenie aorty,

• zapalenie naczyń z odkładaniem kompleksów immunologicznych związane z lekami,

• zapalenia naczyń indukowane lekami związane z obecnością przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów (antineutrophil cytoplasmatic antibodies, ANCA),

• zapalenie naczyń związane z nowotworem złośliwym,

• inne.

ZAPALENIE DUŻYCH NACZYŃ
W zapaleniu dużych naczyń mogą być również zajęte tętnice różnego kalibru, w tym średniego oraz małego. Duże naczynia to aorta i duże tętnice od niej odchodzące. W tym typie zapalenia zajęcie dużych naczyń występuje częściej niż w innych zapaleniach naczyń. Dwa najczęstsze zapalenia to choroba Takayasu i olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Badanie histopatologiczne nie pozwala na zróżnicowanie, czy mamy do czynienia z chorobą Takayasu, czy olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic.

Choroba Takayasu
W chorobie Takayasu zajęte są głównie aorta i/lub duże odchodzące od niej odgałęzienia. Pacjenci zwykle są w wieku < 50 lat.

Kryteria rozpoznania zapalenia tętnic w chorobie Takayasu (American College of Rheumatology z 1990 r.):

1. początek choroby poniżej 40. r.ż.,

2. upośledzenie funkcji kończyn (duża męczliwość i dyskomfort mięśni) przynajmniej w jednej kończynie, szczególnie górnej,

3. brak lub znaczne osłabienie tętna na tętnicy ramiennej,

4. różnica ciśnienia skurczowego większa niż 10 mm Hg na kończynach górnych,

5. słyszalny szmer nad tętnicą podobojczykową lub aortą,

6. nieprawidłowości w arteriografii, przewężenie aorty lub dużych tętnic w częściach proksymalnych kończyn górnych i dolnych (niespowodowane przez zmiany miażdżycowe); zmiany są lokalne lub segmentalne.

Spełnienie 3 spośród 6 kryteriów pozwala na rozpoznanie choroby.

Zapalenie olbrzymiokomórkowe tętnic
Zapalenie olbrzymiokomórkowe tętnic dotyczy głównie aorty i/lub dużych odgałęzień, z predylekcją do gałęzi tętnic szyjnych i kręgowych. Często zajęta jest tętnica skroniowa. Należy podkreślić, że zapalenie tętnicy skroniowej nie zastępuje rozpoznania zapalenia olbrzymiokomórkowego tętnic. Najczęściej choroba występuje u chorych > 50. r.ż. Często jest skojarzona z polimialgią reumatyczną. Dla postawienia rozpoznania nie jest konieczny pozytywny wynik badania histologicznego.

ZAPALENIE ŚREDNICH NACZYŃ
Zapalenie naczyń dotyczy głównie średnich naczyń definiowanych jako główne tętnice narządowe i ich odgałęzienia. Mogą być zajęte tętnice różnej wielkości. Częste jest występowanie zapalnych tętniaków i zwężeń tętnic. Początek choroby jest ostrzejszy, z większymi zmianami martwiczymi w porównaniu z początkiem zapalenia małych naczyń.

Guzkowe zapalenie tętnic
Guzkowe zapalenie tętnic (GZT) jest martwiczym zapaleniem średnich lub małych tętnic bez zapalenia tętnic kłębuszków nerkowych lub zapalenia małych tętniczek, kapilar lub żyłek. Nie obserwuje się obecności ANCA. Ponieważ objawy kliniczne nie różnicują GZT z zapaleniem małych i średnich tętnic, niewystępowanie ANCA w GZT pozwala na zróżnicowanie między tymi typami zapalenia naczyń.

Kryteria klasyfikacyjne guzkowego zapalenia tętnic (American College of Rheumatology z 1990 r.):

1. spadek masy ciała  4 kg,

2. livedo reticularis,

3. ból jąder u mężczyzn lub bolesność uciskowa,

4. ból lub bolesność uciskowa mięśni i osłabienie mięśniowe,

5. mononeuropatia lub polineuropatia,

6. wzrost rozkurczowego ciśnienia tętniczego powyżej 90 mm Hg,

7. zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy,

8. obecność w surowicy antygenu HBs lub przeciwciał anty-HBs,

9. zmiany w arteriografii,

10. zmiany morfologiczne tętnic średniego i małego kalibru.

Spełnienie co najmniej 3 z wymienionych kryteriów pozwala na rozpoznanie GZT.

Choroba Kawasaki
W chorobie Kawasaki, zwanej też zespołem skórno-śluzówkowym, zajęte są głównie średnie i małe tętnice. Zapalenie bardzo często dotyczy tętnic wieńcowych. Mogą być zajęte aorta i duże naczynia. Zwykle występuje u niemowląt i małych dzieci.

ZAPALENIE MAŁYCH NACZYŃ
Jest to zapalenie naczyń, głównie małych, zdefiniowanych jako małe tętnice, tętniczki, kapilary i żyłki. Mogą być również zajęte tętnice i żyły średniego typu.

Zapalenie naczyń związane z obecnością ANCA
To zapalenie martwicze z obecnością depozytów immunokompleksów, głównie zajmujące małe naczynia (np. kapilary, żyłki, tętniczki i małe tętnice) skojarzone z przeciwciałami ANCA przeciw mieloperoksydazie (MPO-ANCA) lub proteinazie 3 (PR3-ANCA). Antygenami dla przeciwciał ANCA są enzymy ziarnistości azurofilnych granulocytów obojętnochłonnych, które są także obecne w monocytach i komórkach śródbłonka. Rozpoznanie powinno być poprzedzone podaniem nazwy przeciwciała, które zostało stwierdzone lub nie, np. MPO-ANCA lub PR3-ANCA lub ANCA negatywne zapalnie naczyń. Chorzy spełniający kryteria zapalenia naczyń związane z ANCA, u których nie stwierdza się ich obecności, mogą mieć typ przeciwciał niewykrywalny obecnie stosowanymi metodami lub niewykrywalny z powodu nieodkrycia jeszcze wszystkich antygenów docelowych lub być może dlatego, że mechanizm patogenetyczny nie u wszystkich chorych powoduje powstawanie tych przeciwciał.

W Wielkiej Brytanii opublikowano zalecenia dotyczące rozpoznawania chorób związanych z zapaleniem naczyń.

Kryteria wymagane dla rozpoznania zapalenia naczyń związanego z przeciwciałami ANCA:

1. Objawy charakterystyczne dla układowego zapalenia naczyń

2. Co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• histologiczne potwierdzenie zapalenia naczyń lub obecność ziarniniaków,

• pozytywny wynik oznaczenia ANCA,

• wyniki innych badań sugerujące pośrednio rozpoznanie zapalenia naczyń, np. wyniki badań: angiografii, tomografii rezonansu magnetycznego (magnetic rezonance imaging, MRI).

3. Kryteria wykluczające rozpoznanie

• choroby układowe, nowotwory, zakażenia (szczególnie bakteryjne), zapalenie wsierdzia, reakcje polekowe i inne wcześniej wymienione.

Bardzo przydatny jest podział zapaleń naczyń związanych z ANCA w zależności od aktywności choroby.

Podział:

1. Postać zlokalizowana – górne i dolne drogi oddechowe bez uszkodzenia innych narządów oraz bez objawów systemowych.

2. Wczesna postać choroby – bez zajęcia istotnych dla życia narządów lub u chorych z objawami niezagrażającymi życiu.

3. Uogólniona postać choroby – zajęcie nerek lub innych ważnych dla życia narządów, stężenie kreatyniny < 500 µmol/l (5,6 mg/dl).

4. Ostro przebiegająca postać choroby – zajęcie nerek lub innych ważnych dla życia narządów, stężenie kreatyniny > 500 µmol/l (5,6 mg/dl).

5. Oporna na leczenie postać choroby: choroba przebiega ze stałą progresją i nie odpowiada na leczenie prednizonem i cyklofosfamidem (CYC).

Mikroskopowe zapalenie naczyń (microscopic polyangitis, MPA)

To martwicze zapalenie naczyń z obecnością skąpych złogów immunokompleksów lub bez nich. Zajęte są małe naczynia (np. kapilary, żyłki, tętniczki i małe tętnice). Martwicze zapalenie naczyń dotyczy małych i średnich tętniczek. Kłębuszkowe zapalnie nerek i zapalenie naczyń płucnych jest częste. Nie stwierdza się natomiast w tym typie zapalenia naczyń obecności ziarniniaków

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangitis, GPA) (dawniej ziarniniak Wegenera)

Martwicze ziarniniaki zwykle uszkadzają górne i dolne drogi oddechowe. Martwicze zapalenie naczyń dotyczy głównie małych i średnich naczyń. Martwicze zapalenie kłębuszków nerkowych, podobnie jak zapalenie naczyń płucnych z krwawieniem, jest częste. Ziarniniakowe i nieziarniniakowe pozanaczyniowe zapalenie występuje często.

W 1990 r. ustalono kryteria diagnostyczne dla rozpoznania ziarniniaka Wegenera (American College of Rheumatology).

Kryteria diagnostyczne:

1. zmiany zapalne w obrębie nosa lub jamy ustnej (mogą być bezbolesne z ropną lub krwistą wydzieliną),

2. zmiany w obrazie radiologicznym płuc (guzki, nacieki lub jamy),

3. patologiczny obraz osadu moczu (krwinkomocz, wałeczki z erytrocytów),

4. obraz histopatologiczny tętnic (nacieki zapalne w obrębie ścian tętnic lub tętniczek, a także okołonaczyniowe i pozanaczyniowe).

Rozpoznanie może być ustalone po spełnieniu dwóch z wyżej wymienionych kryteriów.

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, dawniej zespół Churga i Strauss (eosinophilic granulomatosis with polyangitis, EGPA)

W tym typie zapalenia naczyń obserwuje się martwicze zapalenie bogate w granulocyty kwasochłonne, często zajmujące drogi oddechowe. Martwicze zapalenie naczyń dotyczy głównie małych i średnich naczyń, któremu towarzyszą astma i eozynofilia. Często występują polipy nosa. ANCA są częściej obecne, gdy stwierdza się zapalenie kłębków nerkowych. Ziarniniakowe i nieziarniniakowe zapalenie często występuje pozanaczyniowo w płucach, sercu oraz w przewodzie pokarmowym.

Kryteria klasyfikacyjne zespołu Churga i Strauss (American College of Rheumatology z 1990 r.):

1. dychawica oskrzelowa,

2. eozynofilia powyżej 10% we krwi obwodowej,

3. mononeuropatia lub polineuropatia,

4. nacieki zapalne w płucach,

5. zmiany w obrębie zatok obocznych nosa,

6. pozanaczyniowe nacieki z komórek kwasochłonnych w obrazie histopatologicznym.

Obecność 4 kryteriów upoważnia do ustalenia rozpoznania.

We Francji opracowano (The French Vasculitis Study Group, FFS) pięciostopniową skalę złej prognozy w tym zapaleniu naczyń, która ocenia ryzyko śmierci, biorąc pod uwagę objawy kliniczne:

1. upośledzenie funkcji nerek (stężenie kreatyniny > 1,58 mg/dl lub 140 μmol/l),

2. białkomocz (>1 g/24 godz.),

3. ostre powikłania ze strony przewodu pokarmowego: krwawienie, perforacja, zawał, zapalenie trzustki,

4. uszkodzenie centralnego układu nerwowego,

5. kardiomiopatia.

U chorych, u których nie stwierdzono żadnego z tych czynników ryzyka, śmiertelność w okresie 5 lat wynosi około 11,9%. U chorych ze stwierdzonym jednym czynnikiem ryzyka śmiertelność w okresie 5 lat wynosi około 26%. Natomiast u chorych, u których występuje > 2 czynników ryzyka, śmiertelność w okresie 5 lat dotyczy prawie połowy chorych (46%).

Znaczenie kliniczne występowania ANCA
Nie u wszystkich chorych muszą być obecne ANCA. Wykrywanie przeciwciał ANCA należy wykonywać z panelem antygenów docelowych. Przeciwciała ANCA najczęściej należą do klasy IgG (podklasy IgG1, IgG2 o IgG4, a w przebiegu zapalenia naczyń o dużej aktywności także IgG3). U chorych, u których stwierdzano krwotoczne zapalenie pęcherzyków płucnych, obserwowano przeciwciała ANCA w klasie IgM. Natomiast przeciwciała w klasie IgA stwierdzano w zapaleniu naczyń z obecnością IgA.

Przeciwciała te stanowią niezwykle przydatne narzędzie w diagnostyce układowych zapaleń naczyń. Jednak ich znaczenie w monitorowaniu procesu chorobowego jest bardziej kontrowersyjne. Międzynarodowe rekomendacje narzucają obowiązek kontroli miana ANCA w regularnych odstępach czasu u chorych na układowe zapalenia naczyń, choć interpretacja wyników nie została, jak dotąd, poddana standaryzacji.

Wykazano słabą korelację miana ANCA z aktywnością choroby i tylko nieliczne badania potwierdziły konieczność intensyfikacji leczenia u chorych po zaobserwowaniu u nich zwiększenia miana przeciwciał. Jedynie w kilku badaniach potwierdzono wartość predykcyjną ≥ 50% dla wystąpienia zaostrzenia przebiegu choroby w ciągu 6 i 12 miesięcy w przypadku 4-krotnego zwiększenia miana C-ANCA ocenianego techniką IIF lub zwiększenia stężenia PR3-ANCA > 75% ocenianego w teście ELISA. Nie obserwuje się zaostrzenia procesu chorobowego u 42% chorych, u których wykazano zwiększenie miana przeciwciał w technice IIF. W przypadku zastosowania metody ELISA problem ten dotyczy 25% badanych.

Stąd uznaje się, że izolowany wzrost miana ANCA jest raczej wskaźnikiem zwiększonego ryzyka zaostrzenia choroby i w przypadku braku innych objawów zaleca się obserwację i monitorowanie stanu pacjenta, a nie natychmiastową zmianę lub intensyfikację leczenia.

Wyróżniamy trzy typy ANCA:

• c-ANCA: cytoplazmatyczny, gruboziarniste świecenie całej cytoplazmy (szczególnie intensywnie między płatami jądra) obserwowane zarówno na neutrofilach utrwalonych alkoholem, jak i formaliną;

• p-ANCA: okołojądrowy, świecenie przestrzeni okołojądrowej (tylko na granulocytach utrwalonych etanolem), oporny lub wrażliwy na formalinę (zależnie od reakcji obserwowanej na neutrofilach utrwalonych formaliną);

• a-ANCA: atypowe, najczęściej drobnoziarniste lub linijne świecenie cytoplazmy.

Metoda immunoenzymatyczna ELISA lub IIF służy do ustalenia swoistości antygenowej ANCA. Czułość metody i swoistość wynosi odpowiednio: 90% i 94%. Około 5% surowic dodatnich w teście ELISA jest ujemnych w teście przesiewowym.

Swoistość antygenowa: c-ANCA: proteinaza 3 (PR3), bacterial permeability increasing protein (BPI; CAP57), wyjątkowo (1% przypadków) mieloperoksydaza (MPO), inne.

Swoistość antygenowa p-ANCA: MPO – oporny na formalinę, laktoferyna, katepsyna G, elastaza, lizozym, BPI, α-enolaza, β-glukuronidaza, inne.

Występowanie c-ANCA/PR3-ANCA jest wysoce swoiste dla ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (dawniej ziarniniak Wegenera). Obecne są u 65% chorych w fazie nieaktywnej oraz u 95–99% w fazie aktywnej. Miano koreluje z aktywnością procesu zapalnego oraz odpowiedzią na leczenie. Częstsze zajęcie płuc, dróg oddechowych, kości oraz nacieki okołonaczyniowe, u chorych z PR3-ANCA, z MPO-ANCA nerek i skóry. Nawroty i oporność na stosowane leczenie częściej występują u chorych PR3-ANCA niż z MPO-ANCA. Czułość: 63% dla fazy nieaktywnej, 91% dla aktywnej; swoistość: 95–99%.

Przeciwciała c-ANCA mogą występować także w 10–20% przypadków w eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (dawniej zespół Churga i Strauss), w 10–25% przypadków w mikroskopowym zapaleniu naczyń, w 5–9% w guzkowym zapaleniu tętnic. Reagują głównie z PR3.

Natomiast p-ANCA często występują w eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (18–60% przypadków), w mikroskopowym zapaleniu naczyń (42–70%), w guzkowym zapaleniu tętnic (5–15%). Mogą występować także w zapaleniu naczyń z obecnością IgA (dawniej choroba Schönleina-Henocha), chorobie Kawasaki, chorobie Takayasu. Wyjątkowo obserwuje się występowanie tych przeciwciał w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń. Głównym antygenem docelowym jest MPO.

Atypowe p-ANCA są stwierdzane w autoimmunologicznych chorobach wątroby (częste współwystępwoanie z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub rzadziej chorobą Leśniowskiego-Crohna). W pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych występują z częstością 30–80%, a w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby typu I z częstością 50–96%. Przeciwciała p-ANCA reagują głównie z laktoferyną, katepsyną G i BPI.

Podkreśla się, że niestwierdzenie przeciwciał ANCA może wynikać z ograniczenia metody diagnostycznej.

Należy także pamiętać o zapaleniu naczyń z obecnością ANCA wywołanym lekami.

Leki a typy zapalenia naczyń:

• inhibitory leukotrienów – zespół Churga i Strauss,

• antybiotyki – plamica Schönleina-Henocha,

• leki przeciwtarczycowe, hydralazyna, D-penicylamina, allopurynol, sulfasalazyna.

Związek występowania c-ANCA (antygen proteinaza 3) ze stosowanymi lekami:

• tiouracyl.

Związek występowania p-ANCA (antygen mieloperoksydaza, laktoferyna i elastaza) z lekami:

• tiamazol, propylotiouracyl,

• sulfasalazyna, D-penicylamina, minocyklina,

• hydralazyna,

• allopurynol.

Obraz kliniczny jest podobny do obserwowanego w przebiegu idiopatycznego zapalenia naczyń. Nie ma specyficznych cech pozwalających odróżnić zapalenia naczyń indukowane lekami od innych zapaleń naczyń:

• objawy skórne: plamica i wysypka krostkowo-grudkowo;

• zmiany skórne występują zwykle na kończynach dolnych i pojawiają się zwykle jednoczasowo;

• gorączka, osłabienie, bóle stawów i mięśni;

• zajęcie skóry, czasami tkanki podskórnej i również innych narządów wewnętrznych (nerki, płuca i wątroba);

• jako jedyny może być zajęty ośrodkowy układ nerwowy;

• zwykle ustępuje po odstawieniu leku;

• jednak przy zajęciu wielonarządowym może trwać wiele miesięcy;

• u chorych z obecnością ANCA przebieg choroby jest dłuższy.

Zapalenia naczyń związane z obecnością kompleksów immunologicznych.

Zapalenia naczyń związane z obecnością kompleksów immunologicznych (immuno complex SVV)
Zapalenie naczyń przebiegające z odkładaniem się depozytów immunoglobulin i/lub składowych dopełniacza, głównie dotyczy małych naczyń. Zapalenie kłębków nerkowych występuje często. Zajęcie tętniczek w tym typie zapalenia naczyń jest rzadsze niż w zapaleniu naczyń z obecnością ANCA.

Zapalenie naczyń z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej kłębków (anti-GBM disease; dawniej Goodpasture's syndrome)
Dotyczy naczyń w kłębkach nerkowych, płucach lub w obu narządach jednocześnie. W błonie podstawnej stwierdza się obecność immunokompleksów. Zajęcie płuc skutkuje krwawieniem do pęcherzyków płucnych, a zajęcie nerek – ich martwicą i występowaniem półksiężyców w badaniu histopatologicznym.

Zapalenie naczyń w przebiegu samoistnej krioglobulinemii (cryoglobulinemic vasculitis, CV)
Zapalenie naczyń z depozytami krioglobulin dotyczy małych naczyń i jest związane z obecnością krioglobulin w surowicy. Bardzo często występuje zajęcie skóry, kłębków nerkowych i nerwów obwodowych. Jeżeli przyczyna krioglobulinemii jest znana, rozpoznanie powinno być poprzedzone nazwą choroby podstawowej.

Zapalenie naczyń z obecnością IgA (IgA vasculitis; dawniej choroba Schönleina-Henocha)
Zapalenie naczyń spowodowane jest odkładaniem depozytów IgA1 w małych naczyniach; często zajęte są skóra i przewód pokarmowy, a także stawy (zapalenie). Może występować zapalenie kłębków nerkowych, które jest nie do odróżnienia od nefropatii IgA. Zajęcie przewodu pokarmowego dotyczy każdego jego odcinka, ale szczególnie często występuje w jelicie cienkim.

Zapalenie naczyń z obecnością IgA może także występować jako zapalenie naczyń pojedynczego narządu. Chorzy z tego typu zapaleniem jednego narządu, np. skóry lub nerek, mogą rozwinąć następnie postać uogólnioną zapalenia naczyń z obecnością IgA. Może także towarzyszyć chorobom wątroby, zapaleniu jelit czy też zesztywniającemu zapaleniu kręgosłupa.

Zapalenie naczyń z pokrzywką i obniżonym stężeniem składowej C1q dopełniacza (anti-C1q vasculitis; hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV)
Zapaleniu naczyń towarzyszą wysypka i niedobór dopełniacza z obecnymi przeciwciałami przeciw C1q. Dotyczy małych naczyń. Częstymi objawami są zajęcie nerek i stawów (kłębkowe zapalenie nerek i stawów), objawy obturacyjnej choroby płuc i zapalenie oczodołów.

ZAPALENIA RÓŻNYCH NACZYŃ
Nie ma dominującego typu zajęcia naczyń oraz ich wielkości. Każde naczynie może być objęte zapaleniem.

Choroba Behçeta
Występuje zapalenie tętnic i żył. Choroba charakteryzuje się nawrotowymi aftowymi owrzodzeniami na błonach śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych i zmianami zapalnymi występującymi na skórze, w strukturach gałki ocznej, stawach, przewodzie pokarmowym i/lub c.u.n. Mogą występować zapalenie naczyń, zarostowe zapalenie tętnic, zakrzepy, zapalenie tętnic i tętniaki.

Zespół Cogana
Charakterystyczne jest zapalenie struktur gałek ocznych (episcleritis, uveitis, keratitis) i ucha środkowego (utrata słuchu i zaburzenia czynności przedsionków). Zapalenie naczyń dotyczy naczyń o średnicy od małej do dużej (zapalenie aorty, tętniaki aorty oraz zapalenie zastawek aorty i zastawek mitralnych).

ZAPALENIA NACZYŃ DOTYCZĄCE JEDNEGO NARZĄDU
Mogą być zajęte naczynia różnej wielkości i różnego typu (tętnice i żyły, oraz naczynia włosowate). Nazwa zapalenia powinna zawierać nazwę zajętego narządu, np. zapalenie jądra, pierwotne zapalenie naczyń mózgu. Możliwa jest jednak zmiana rozpoznania z zapalenia naczyń jednego narządu na zapalenie innego typu w przypadku dołączenia się innych, nowych objawów klinicznych. Postawienie tego rozpoznania nie wyklucza w przyszłości rozpoznania układowego zapalenia naczyń.

Zapalenie naczyń układu nerwowego nie jest częstą chorobą (2,4/100 000 osób). Występuje z jednakową częstością u kobiet i mężczyzn. Przyczyna nie jest znana. Ogranicza się do mózgu i rdzenia kręgowego. Rozpoznanie najczęściej jest stawiane po upływie 6 miesięcy od wystąpienia objawów.

Obraz kliniczny
Początek dolegliwości ok. 50. r.ż. Najczęstsze objawy: ból głowy (63%), zaburzenia poznawcze, (50%), ogniskowe osłabienie lub udar mózgu (40%), przejściowe ataki niedokrwienne (28%), ataksja (19%), zawroty głowy (16%), zaburzenia widzenia (11%) i inne.

Laboratoryjne markery zapalenia zwykle są prawidłowe. Prawidłowy obraz mózgu w MRI jest mało prawdopodobny. Rozpoznanie potwierdza badanie histopatologiczne z biopsji mózgu.

Kryteria diagnostyczne pierwotnego zapalenia naczyń mózgowych
Rozpoznanie jest pewne, gdy są spełnione wszystkie trzy poniższe kryteria:

• w wywiadzie lub obecnie stwierdzany deficyt w badaniu neurologicznym o nieustalonej przyczynie;

• nieprawidłowe badanie angiograficzne tętnic mózgowych wskazujące na klasyczne cechy zapalenia tętnic;

• materiał z biopsji mózgu w badaniu histopatologicznym wykazuje zmiany charakterystyczne dla zapalenia tętnic.

Jednocześnie nie występują objawy upoważniające do rozpoznania układowego zapalenia naczyń lub innych chorób, które w badaniu angiograficznym lub histopatologicznym mogłyby być wtórne. Wymienione kryteria nigdy nie były walidowane dla rozpoznania pierwotnego zapalenia naczyń u dzieci, jak i dorosłych.

W związku z tym inni proponują: pewne rozpoznanie tylko u chorych z pozytywnym wynikiem histopatologicznym mózgu lub u chorych bez tego badania, jeżeli badanie angiograficzne wskazuje bardzo duże prawdopodobieństwo zapalenia naczyń lub MRI jest nieprawidłowe i analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wskazuje na pierwotne zapalenie naczyń mózgowych.

Badanie angiograficzne jest wówczas charakterystyczne dla pierwotnego zapalenia naczyń mózgu, gdy:

• wykazuje gładkie ściany naczynia ze zwężeniem światła i rozszerzeniem tętnic mózgowych lub zamknięcie światła wielu tętnic z nieobecnością w proksymalnej części naczynia zmian miażdżycowych lub innych zmian;

• występowanie tylko jednakowej zmiany w wielu tętnicach lub wielu różnych zmian w jednym naczyniu jest mniej charakterystyczne dla zapalenia tętnic;

• czułość badania angiograficznego waha się w granicach 40–90%, a specyficzność wynosi < 30%.

Biopsja mózgujest obecnie złotym standardem. Powikłania po biopsji mózgu wykonanej przez neurochirurga wynoszą 1%. W badaniu histopatologicznym stwierdza się naciek złożony z komórek w ścianie naczynia z materiału pobranego z opon miękkich, opony twardej, kory mózgu lub istoty białej.

Należy podkreślić, że zmiany w angiografii upoważniające do rozpoznania zapalenia tętnic występują także w niezapalnych chorobach tętnic.

Brak zmian w większych tętnicach nie upoważnia do zaprzeczenia, że mamy do czynienia z zapaleniem tętnic, ponieważ angiografia nie jest badaniem przeznaczonym do wykrywania zmian w małych tętniczkach.

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego:

• jest nieprawidłowy w 80–90% przypadków,

• wzrost liczby leukocytów i stężenia białka,

• należy wykonać badania serologiczne, posiew, testy molekularne i cytometrię przepływową.

ZAPALENIA NACZYŃ W PRZEBIEGU CHORÓB UKŁADOWYCH
Diagnoza powinna być specyficzną nazwą choroby, np. reumatoidalne zapalenie naczyń, toczniowe zapalenie naczyń.

ZAPALENIE NACZYŃ ZWIĄZANE Z PRAWDOPODOBNĄ ETIOLOGIĄ
Podobnie zapalenie naczyń z prawdopodobną etiologią powinno zawierać w nazwie rodzaj zapalenia i ewentualną przyczynę, np. mikroskopowe zapalenie naczyń związane z hydralazyną, zapalenie naczyń związane z zapaleniem wątroby typu B. Ten typ zapalenia naczyń opisano również u chorych zażywających: kokainę, amfetaminę, antybiotyki, pochodne ergotaminy, u chorych: z zakażeniem HIV, podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia, w nowotworach, śluzaku serca, zatorach cholesterolowych, zespole antyfosfolipidowym.

Obraz kliniczny jest podobny do obserwowanego w przebiegu idiopatycznego zapalenia naczyń. Nie ma specyficznych cech pozwalających odróżnić zapalenia naczyń indukowanych lekami od innych zapaleń naczyń.

Badanie histopatologiczne w zapaleniach naczyń
Badanie histopatologiczne jest złotym standardem w diagnostyce zapaleń naczyń, ale nie zawsze jest możliwe uzyskanie materiału do tego badania. Uzyskanie prawidłowej odpowiedzi wymaga od histopatologa wskazania odpowiedniego narządu, podjęcia prawidłowej decyzji co do sposobu pobrania materiału do badania, jest przy tym zależne od doświadczenia lekarza wykonującego ten zabieg. Pobranie zbyt małego wycinka w GPA z zatok lub nosa daje pozytywne rozpoznanie choroby tylko u około połowy chorych, podczas gdy wynik histopatologiczny uzyskany z otwartej biopsji płuca daje wynik pozytywny w mniej więcej 80% przypadków.

Ocena aktywności choroby i monitorowanie choroby
Zajęcie wielu narządów, znaczna nawrotowość choroby po zakończonym leczeniu, brak poznanych czynników ryzyka nawrotu choroby oraz możliwość uszkodzenia kolejnych narządów w trakcie obserwacji są przyczyną ogromnych trudności w prowadzeniu tych chorych. Nie można przewidzieć przyszłych losów chorego na podstawie aktualnego przebiegu choroby.

Najczęściej stosowaną skalą w ocenie aktywności zapalenia naczyń w praktyce codziennej jest Birmigham Vasculitis Activity Score (BVAS), składająca się z 9 modułów zawierających 66 zmiennych. Każdemu objawowi w zależności od klinicznej „wartości” przypisywane są punkty. Przedstawienie wyniku w postaci liczbowej stwarza możliwość ilościowej oceny aktywności choroby. Pozwala to na określenie obecnego stanu choroby: częściowa lub całkowita remisja bądź nawrót choroby. Nie jest to jednak kwestionariusz prosty do wypełnienia i wymaga doświadczenia ze strony lekarza.

Kwestionariusz ten został zmodyfikowany do oceny ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (dawniej ziarniniak Wegenera) – BVAS/WG. Oba kwestionariusze zostały omówione w książce pod red. Piotra Wilanda, Marty Madej i Magdaleny Szmyrki-Kaczmarek. Oba kwestionariusze powinny być stosowane na co dzień.

Kolejnym narzędziem oceny trwałych następstw w zapaleniu naczyń, które zostało dokładnie przedstawione w tej samej książce, jest Vasculitis Damage Index (VDI), który powinien być stosowany u każdego chorego z tymi chorobami. Uwzględnia on następstwa stosowanego leczenia oraz inne objawy, jakie pojawiły się od momentu wystąpienia choroby, których obecność nie jest związana z zaostrzeniem schorzenia. Jest to bardzo użyteczny indeks przebiegu choroby i czynnik predykcyjny śmiertelności.

Należy także zwrócić uwagę na powikłania leczenia chorych z różnymi typami zapalenia naczyń. W związku z tym jest wymagana stała kontrola morfologii krwi obwodowej, czynności wątroby, nerek.

LECZENIE WYBRANYCH ZAPALEŃ NACZYŃ

Leczenie zapaleń dużych naczyń

Olbrzymiokomórkowe zapalenie naczyń
W leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia naczyń proponuje się następujący schemat leczenia.

Zwykle zaleca się podanie prednizonu w dawce 40–60 mg/dobę, którą utrzymuje się przez 3–4 tygodnie. Następnie zmniejsza się dawkę o 10 mg co 2 tygodnie do osiągnięcia 20 mg/dobę, pod warunkiem uzyskania remisji. Kolejnym krokiem jest redukcja dawki prednizonu co 2–4 tygodnie do osiągnięcia 10 mg/dobę. Przez następny okres zmniejsza się dawkę prednizonu o 1 mg co 1–2 miesiące.

U chorych z zagrożeniem utraty wzroku należy podać pulsy metyloprednizolonu po 1000 mg przez 3 kolejne dni, a następnie prednizon w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę.

Pozostałe leki stosowane w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia naczyń, takie jak metotreksat (MTX), cyklosporyna, azatiopryna (AZA), leflunomid i cyklofosfamid (CYC), nie mają potwierdzenia skuteczności w badaniach randomizowanych. Do leczenia są włączane w przypadku stwierdzenia oporności na leczenie prednizonem. Brytyjskie Towarzystwa Reumatologiczne zalecają rozważenie wcześniejszego wprowadzenia do leczenia MTX lub innego leku immunosupresyjnego. U chorych z zapaleniem aorty celowe wydaje się wcześniejsze wprowadzenie do leczenia leków immunosupresyjnych.

Wyniki leczenia lekami biologicznymi (infliksymab i etanercept) nie są dobrze udokumentowane i ich stosowanie raczej nie było efektywne. Natomiast zachęcające są wyniki leczenia tocylizumabem (w dawkach stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów) w leczeniu zapalenia aorty i nawrotów zapalenia OLZT.

W uzasadnionych przypadkach konieczne jest wykonanie zabiegów rewaskularyzacji lub usunięcia tętniaków.

Choroba Takayasu
Zasadniczym sposobem leczenia jest farmakoterapia, w której lekiem pierwszego rzutu są glikokortykosteroidy (GKS), prednizon w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę przez mniej więcej miesiąc, zmniejszany o 5 mg/tydzień do dawki 20 mg/dobę, a następnie zmniejszany o 2,5 mg/tydzień do dawki 10 mg. Przez kolejne miesiące leczenia zmniejsza się dawkę GKS o 1 mg/miesiąc. Tym sposobem leczenia uzyskuje się remisję u około 60% chorych, ale nawroty występują u ponad 50% chorych. W związku z tym, że leczenie GKS nie jest bardzo skuteczne, chorzy wymagają stosowania innych leków immunosupresyjnych. Nie jest jednak dokładnie ustalone, którzy chorzy wymagają stosowania tych leków. Dobre wyniki uzyskiwano, stosując między innymi MTX, leflunomid, AZA, mykofenolan mofetylu (MMF), CYC.

U chorych, u których wystąpi nawrót choroby, należy powrócić do dawki 10 mg/dobę oraz dołączyć MTX lub AZA. Mykofenolan mofetylu jest zaliczany w leczeniu tej choroby do leków trzeciej linii. Leczenie CYC jest zarezerwowane raczej dla chorych, u których przebieg choroby jest agresywny i występuje zagrożenie życia.

U chorych z nawrotowymi postaciami choroby stosowano w leczeniu inhibitory TNF-alfa: infliksymab i etanercept, oraz leki blokujące interleukinę 6: tocylizumab. Wyniki leczenia były zachęcające, ale wymagają potwierdzenia w badaniach randomizowanych.

Leczenie chirurgiczne choroby Takayasu
Kwalifikowanie do procedur rewaskularyzacyjnych pacjentów z chorobą Takayasu powinno być ostrożne. Zabiegi najlepiej wykonywać w okresie remisji. Restenozy występują u ponad połowy chorych.

Leczenie zapalenia średnich naczyń

Guzkowe zapalenie naczyń
Zaleca się stosowanie prednizonu oraz pulsów cyklofosfamidu. Takie połączenie poprawia kontrolę aktywności choroby, ale nie wydłuża czasu przeżycia w porównaniu z leczeniem tylko prednizonem.

Choroba Kawasaki
Podstawowym lekiem są immunoglobuliny dożylne (IVIg) podawane w jednorazowej dawce 2 g/kg 4 razy masy ciała jak najszybciej (najlepszy efekt uzyskuje się w czasie 10 dni od wystąpienia objawów). Na obecnym etapie wiedzy można uznać to za postępowanie standardowe zmniejszające czas trwania gorączki oraz częstość występowania tętniaków tętnic wieńcowych. U około 10–20% chorych, u których gorączka nie ustąpiła, dawkę immunoglobulin należy powtórzyć.

Ponieważ choroba ma wysokie ryzyko nawrotu, należy stosować również inne leki. Stosuje się aspirynę (ASA) w dawce 80–100 mg/kg masy ciała/dobę w 4 dawkach. Czas stosowania dużych dawek ASA nie jest ustalony. Niektórzy leczą do czasu normalizacji parametrów zapalnych, podczas gdy inni do czasu ustąpienia gorączki. Następnie dawkę zmniejsza się stopniowo do 3–5 mg/kg masy ciała/dobę (efekt przeciwpłytkowy). Małą dawkę aspiryny kontynuuje się przez 8 tygodni pod kontrolą badania echokardiograficznego. Dalsze leczenie przeciwpłytkowe jest uzależnione od obecności tętniaków naczyń wieńcowych.

Leczenie glikokortykosteroidami (GKS) w chorobie Kawasaki jest kontrowersyjne i nie jest ostatecznie zdefiniowane. Zaleca się ich stosowanie u chorych z dużym ryzykiem wystąpienia tętniaków tętnic wieńcowych.

Rola leków biologicznych blokujących TNF-alfa jest nie do końca ustalona i wymaga dalszych badań.

Inne leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, cyklofosfamid, metotreksat, rytuksymab oraz plazmafereza mogą być także skuteczne w leczeniu tej choroby.

Leczenie zapalenia małych naczyń

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
Nie ma dobrych randomizowanych badań dotyczących leczenia tego typu zapalenia naczyń. Zaleca się stosowanie prednizonu oraz pulsów cyklofosfamidu. Takie połączenie poprawia kontrolę aktywności choroby, ale nie wydłuża czasu przeżycia w porównaniu z leczeniem tylko prednizonem. U chorych bez czynników złej prognozy wystarczy leczenie GKS, natomiast u pozostałych, zwłaszcza z więcej niż dwoma czynnikami ryzyka, należy włączyć do leczenia pulsy CYC.

Jeżeli kwalifikuje się do leczenia zgodnie z 5-stopniową skalą złej prognozy, uzyskuje się znacznie lepsze wyniki leczenia. Nawroty są częste, szczególnie u chorych z ANCA-MPO oraz z liczbą granulocytów kwasochłonnych < 3000/mm. Również istotnie częściej występują nawroty choroby u chorych z obecnością ANCA w porównaniu z chorymi bez tych przeciwciał.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangitis, GPA) (dawniej ziarniniak Wegenera)
Chorobę we wczesnej postaci można leczyć od początku MTX, a w przypadku wystąpienia zajęcia narządów lub zagrożenia życia należy zastosować CYC.

U chorych z zajęciem narządów zaleca się skojarzone leczenie CYC dożylnie z prednizonem. Obecnie proponuje się 3 cykle CYC dożylnie w dawce 15 mg/kg masy ciała (maks. 1200 mg) co 2 tygodnie, a następne 3 cykle co 3 tygodnie.

Dodatkowo dawka CYC zależy od wieku pacjenta i stężenia kreatyniny. U chorych w wieku < 60 lat przy stężeniu < 300 µmol/l podaje się CYC dożylnie w dawce 15 mg/kg masy ciała, a przy stężeniu 300–500 12,5 mg/kg masy ciała; w wieku 60–70 lat odpowiednio 12,5 mg/kg masy ciała i 10 mg/kg masy ciała; w wieku > 70 lat odpowiednio 10 mg/kg masy ciała i 7,5 mg/kg masy ciała (podano dawki przypadające na jeden cykl leczenia). W przypadku kontynuacji leczenia małymi dawkami CYC doustnie należy zmniejszyć dawkę leku w zależności od wieku: > 60 lat podajemy 25% dawki leku, powyżej 75 lat 50% dawki leku. W czasie leczenia CYC (zarówno dożylnie, jak i doustnie) należy stosować dożylnie lub doustnie 2-merkaptoetanosulfonian sodu (mesna).

Leczenie pulsami CYC w porównaniu z leczeniem doustnym jest związane, jak się wydaje, z większym ryzykiem nawrotu choroby. Jakkolwiek nie jest związane z wyższą śmiertelnością i przewlekłością choroby.

Alternatywą dla leczenia CYC może być leczenie MTX i prednizonem u chorych z mniej ostrym przebiegiem i chorych z prawidłową funkcją nerek. Leczenie MTX rozpoczyna się od dawki 15 mg raz w tygodniu i zwiększa dawkę do 20–25 mg raz w tygodniu w czasie 1–2 miesięcy. Nie należy zapominać o podawaniu kwasu foliowego. Kontrolne badania laboratoryjne w czasie leczenia MTX wykonujemy na podobnych zasadach jak w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.

Prednizon podajemy w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę. Maksymalna dawka GKS powinna być stosowana przez miesiąc i nie powinno się zmniejszać dawki GKS < 15 mg/dobę w czasie 3 miesięcy. Następnie dawka leku może być zmniejszona do 10 mg/dobę lub mniejszej w przypadku uzyskania remisji. W sytuacjach wymagających zmniejszenia doustnej dawki GKS można zastosować pulsy metyloprednizolonu.

W sytuacji ostrego uszkodzenia nerek zaleca się wykonywanie plazmaferez.

Ponieważ długotrwała terapia CYC wykazuje znaczną toksyczność, w podtrzymywaniu remisji poleca się obecnie inne leki, np. azatioprynę 2 mg/kg masy ciała/dobę, MTX 20–25 mg/tydzień, leflunomid 20–30 mg/dobę. W określonych sytuacjach z dobrym efektem stosowano mykofenolan mofetylu.

Niektóre publikacje wskazują, że leczenie MTX lub AZA prowadzone przez dłuższy czas (> 18 miesięcy, a zwłaszcza > 36 miesięcy) istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia nawrotu choroby. Jak się wydaje, dawka MTX w podtrzymywaniu remisji powinna być większa niż 15 mg 1 raz w tygodniu, a azatiopryny > 50 mg/dobę. Przerwanie terapii podtrzymującej lub stosowanie małych dawek MTX lub AZA jest związane z istotnym ryzykiem nawrotu choroby.

Dodanie do leczenia immunosupresyjnego trymetoprymu/sulfametoksazolu (800/160 mg) 2 razy dobę zmniejsza ryzyko wystąpienia nawrotu choroby.

U chorych, u których nie uzyskano remisji lub utrzymuje się przewlekle mała aktywność choroby, można zastosować leczenie immunoglobulinami dożylnie. Przed ich podaniem należy oznaczyć stężenie immunoglobulin, ponieważ małe, selektywne stężenie IgA jest związane z dużym ryzykiem wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego. Również należy ostrożnie rozważyć podawanie immunoglobulin u chorych z hipergammaglobulinemią.

Można również stosować leki biologiczne jak infliksymab, adalimumab, etanercept, tocylizumab czy rytuksymab. Obecnie prowadzone są badania kliniczne, które powinny ustalić wskazania do stosowania rytuksymabu i tocylizumabu.

Leczenie GPA rytuksymabem wymaga doświadczenia. Należy pamiętać o dość częstym występowaniu hipogammaglobulinemii w trakcie leczenia RTX. Czynnikami ryzyka jej wystąpienia są płeć męska, uszkodzenie nerek oraz stosowanie RTX 2 razy w roku po 1,0 g. Natomiast występowanie zmian w oczodole i zwężenie podgłośniowe zmniejszają ryzyko wystąpienia hipogammaglobulinemii.

Pierwotne zapalenia naczyń mózgowych
Przeciętny czas leczenia wynosi 12–18 miesięcy. W leczeniu stosuje się prednizon w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z cyklofosfamidem. Cyklofosfamid stosuje się doustnie 2 mg/kg masy ciała lub dożylnie 0,75 g/m² (1 raz w miesiącu przez 6 miesięcy).

Poza tym można stosować azatioprynę 1–2 mg/kg masy ciała, metotreksat (MTX) w dawce 20–25 mg 1 raz w tygodniu lub mykofenolan mofetylu 1–2 g/dobę.

W przypadku zagrożenia życia stosuje się metyloprednizolon 1000 mg 1 raz dziennie przez 3 dni i cyklofosfamid dożylnie. W razie braku efektu można zastosować leki biologiczne hamujące czynnik martwicy guza alfa (tumor necrosis α, TNF-alfa) i mykofenolan mofetylu (opis tylko 2 chorych). Konieczna jest profilaktyka przeciwko Pneumocystis jirovecii (Biseptol 480).

Piśmiennictwo

1. Atisha-Fregoso Y., Hinojosa-Azaola A., Alcocer-Varela J. Localized, single-organ vasculitis: clinical presentation and management. Clin Rheumatol 2013; 32 (1): 1–6.
   
   

2. Berlit P., Kraemer M. Cerebral vasculitis in adults: what are the steps in order to establish the diagnosis? Red flags and pitfalls. Clin Exp Immunol 2014; 175 (3): 419–424.
   
   

3. Besada E., Koldingsnes W., Nossent J.C. Serum immunoglobulin levels and risk factors for hypogammaglobulinaemia during long-term maintenance therapy with rituximab in patients with granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 2014 May 15.
   
   

4. Chatterjee S., Flamm S.D., Tan C.D., Rodriguez E.R. Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis: Takayasu arteritis. Curr Cardiol Rep 2014; 16 (7): 499.
   
   

5. Chatterjee S., Flamm S.D., Tan C.D., Rodriguez E.R. Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis: giant cell arteritis. Curr Cardiol Rep 2014; 16 (7): 498.
   
   

6. Comarmond C., Pagnoux C., Khellaf M., et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis Rheum 2013; 65 (1): 270–281.
   
   

7. Dimitriades V.R., Brown A.G., Gedalia A. Kawasaki disease: pathophysiology, clinical manifestations, and management. Curr Rheumatol Rep 2014; 16 (6): 423.
   
   

8. Fischer K., Brzosko M. Diagnostyka serologiczna układowych chorób tkanki łącznej – wybrane zagadnienia. Szczecin, Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, 2010, 9–39.
   
   

9. Fischer K., Winikajtis-Burzyńska A., Brzosko I., Brzosko M. Diagnostyka serologiczna. W Diagnostyka laboratoryjna chorób reumatycznych – wybrane zagadnienia, red. Brzosko M., Fischer K., Szczecin, Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, w druku.
   
   

10. Guillevin L., Lhote F., Gayraud M., et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients.Medicine (Baltimore) 1996 Jan; 75 (1): 17–28.
    
    

11. Harper L., Morgan M.D., Walsh M., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (6): 955–960.
    
    

12. Hatemi G., Silman A., Bang D., et al. Management of Behçet disease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2009; 68 (10): 1528–1534.
    
    

13. Jayne D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23 (3): 445–453.
    
    

14. Lapraik C., Watts R., Bacon P., et al. BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46 (10): 1615–1616.
    
    

15. Lionaki S., Blyth E.R., Hogan S.L., et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: the role of antineutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for myeloperoxidase or proteinase 3 in disease recognition and prognosis. Arthritis Rheum 2012; 64 (10): 3452–3462.
    
    

16. Loock J., Henes J., Kötter I., et al. Treatment of refractory giant cell arteritis with cyclophosphamide:a retrospective analysis of 35 patients from three centres. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (1 Suppl 70): S70-6.
    
    

17. Loricera J., Blanco R., Castañeda S., et al. Tocilizumab in refractory aortitis: study on 16 patients and literature review. Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (2 Suppl 82): S79-89.
    
    

18. Madej M. Ocena aktywności zapalenia naczyń. W: Monitorowanie stanu pacjenta w chorobach reumatycznych, red. Wiland P., Madej M., Szmyrka-Kaczmarek M., Wrocław, Górnicki Wydawnictwo Medyczne, 2008.
    
    

19. Mahr A., Moosig F., Neumann T. et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): evolutions in classification, etiopathogenesis, assessment and management. Curr Opin Rheumatol 2014; 26 (1): 16–23.
    
    

20. Milchert M., Brzosko M. Olbrzymikomórkowe zapalenie tętnic. W: Reumatologia praktyczna, red. Samborski W., Brzosko M., Warszawa, Wolters Kluwer Polska, 2011; 191–206.
    
    

21. Mohammad A.J., Segelmark M. A Population-based Study Showing Better Renal Prognosis for Proteinase 3 Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-associated Nephritis Versus Myeloperoxidase ANCA-associated Nephritis. J Rheumatol 2014 Jun 1.
    
    

22. Mukhtyar C., Guillevin L., Cid M.C. et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68 (3): 310–317.
    
    

23. Nachman P.H., Henderson A.G. Pathogenesis of lung vasculitis. Semin Respir Crit Care Med 2011; 32 (3): 245–253.
    
    

24. Oliveira F., Butendieck R.R., Ginsburg W.W. et al. Tocilizumab, an effective treatment for relapsing giant cell arteritis. Clin Exp Rheumatol 2014 May-Jun; 32 (2 Suppl 82): S76-8.
    
    

25. Quintana L.F., Peréz N.S., De Sousa E., et al. ANCA serotype and histopathological classification for the prediction of renal outcome in ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2014 Apr 19.
    
    

26. Radice A., Bianchi L., Sinico R.A. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies: methodological aspects and clinical significance in systemic vasculitis. Autoimmun Rev 2013; 12 (4): 487–495.
    
    

27. Salvarani C., Brown R.D. Jr, Hunder G.G. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet 2012; 380 (9843): 767–777.
    
    

28. Samson M., Puéchal X., Devilliers H., et al. Long-term outcomes of 118 patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) enrolled in two prospective trials. J Autoimmun 2013; 43: 60–69.
    
    

29. Silva-Fernández L., Loza E., Martínez-Taboada V.M., et al. Biological therapy for systemic vasculitis: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2014 Feb; 43 (4): 542–557.
    
    

30. Springer J., Nutter B., Langford C.A., et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): impact of maintenance therapy duration. Medicine (Baltimore) 2014; 93 (2): 82–90.
    
    

31. Villa-Forte A. European League Against Rheumatism; European Vasculitis Study Group. European League Against Rheumatism/European Vasculitis Study Group recommendations for the management of vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2010; 22 (1): 49–53.
    
    

32. Waller R., Ahmed A., Patel I., Luqmani R. Update on the classification of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2013; 27 (1): 3–17.
    
    

33. Watts R., Lane S., Hanslik T., et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007; 66 (2): 222–227.