Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Prof. nadzw. dr hab. n. med. Piotr WILAND

Dr n. med. Marta MADEJ

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

 

 

 

 

 

Zapalenie naczyń

 

Cechą wspólną tej grupy schorzeń jest uogólniony lub ograniczony proces zapalny toczący się w obrębie naczyń, z następową ich martwicą oraz upośledzeniem przepływu.

 

 

Zapalenie naczyń (vasculitis, ZN) obejmować może zarówno naczynia żylne, jak i tętnicze, a także kapilary narządów wewnętrznych, skóry, mięśni, stawów oraz układu nerwowego. W badaniu histopatologicznym widoczne są nacieki z komórek zapalnych, ogniska martwicy i włóknienia.

 

Wyróżniamy pierwotne, tzw. układowe, zapalenia naczyń oraz wtórne zapalenia naczyń, towarzyszące układowym chorobom tkanki łącznej (np. reumatoidalnemu zapaleniu stawów, toczniowi rumieniowatemu układowemu), chorobom zakaźnym, nowotworom oraz będące następstwem stosowanych leków.

Ryc. 1. Plamica naczyniowa - zapalenie leukocytoklastyczne naczyń.

 

Najpowszechniej stosowana jest klasyfikacja ZN ustalona na konferencji w Chapel Hill (USA), przyjmująca za kryterium podziału średnicę objętych procesem zapalnym naczyń (tabela 1). Uwzględniając patomechanizm, możemy wyróżnić ZN powstałe na podłożu reakcji humoralnej lub komórkowej. W pierwszej grupie znajdzie się guzkowe zapalenie tętnic, zespół Schoenleina-Henocha, krioglobulinemia, do drugiej zaś należą olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, choroba Takayasu, ziarniniak Wegenera i zespół Churga-Straussa. Z ZN związane jest występowanie przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA). Szczególne znaczenie mają  cANCA (p/ciała przeciw proteazie serynowej 3), które są wskaźnikiem aktywności choroby w przypadku ziarniniaka Wegenera, a ich wysokie miano świadczy o dużej aktywności schorzenia. Przeciwciała drugiego typu – pANCA, są mniej specyficzne. Wykrywa się je w zespole Churga-Straussa, mikroskopowym zapaleniu tętnic, jak również w innych schorzeniach.

 

Tab. 1. Podział układowych zapaleń naczyń ustalony na konferencji w Chapel Hill.

 

Zapalenie dużych naczyń

  • Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (zapalenie tętnicy skroniowej) – ziarniniakowe zapalenie zewnątrzczaszkowych odgałęzień t. szyjnej, może zajmować aortę wraz z odchodzącymi tętnicami; dotyczy chorych poniżej 50 r.ż.

  • Zapalenie tętnic Takayasu – ziarniniakowe zapalenie aorty i odchodzących tętnic; dotyczy chorych poniżej 50 r.ż.

Zapalenie średniej wielkości naczyń

  • Guzkowe zapalenie tętnic – martwicze zapalenie tętnic dotyczące małych i średnich naczyń

  • Choroba Kawasaki – zapalenie małych, średnich i dużych tętnic współistniejące z zespołem śluzówkowo-skórno-węzłowym; często z zajęciem t. wieńcowych; dotyczy zwykle dzieci

Zapalenie drobnych naczyń

  • Ziarniniak Wegenera – ziarniniakowe zapalenie małych i średnich naczyń

  • Zespół Churga-Straussa – ziarniniakowe zapalenie dróg oddechowych z naciekami eozynofili; martwicze zapalenie małych i średnich naczyń z towarzyszącą obwodową eozynofilią

  • Mikroskopowe zapalenie tętnic – martwicze zapalenie naczyń obejmujące kapilary, żyłki i tętniczki.

  • Plamica Schönleina-Henocha – zapalenie drobnych naczyń z obecnością złogów IgA, zajmuje głównie skórę, stawy, przewód pokarmowy i nerki

  • Samoistna krioglobulinemia – zapalenie drobnych naczyń z obecnością krioglobulin; zwykle zajmuje skórę i kłębuszki nerkowe

  • Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń – zapalenie naczyń ograniczone do skóry (bez współistniejących zmian narządowych)

 

Symptomatologia

ZN towarzyszy szerokie spektrum objawów. W zależności od typu zajętych naczyń oraz lokalizacji narządowej choroba może przybierać różny obraz kliniczny, manifestując się objawami ze strony centralnego i obwodowego układu nerwowego, nerek, serca, płuc, mięśni, stawów oraz zmianami skórnymi. Uogólniony proces zapalny przejawia się również w badaniach laboratoryjnych pod postacią podwyższonych parametrów zapalenia, a także nieprawidłowościami wskazującymi na uszkodzenie poszczególnych narządów.

 

Postępowanie terapeutyczne w samoistnej krioglobulinemii

W 5% przypadków mieszanej krioglobulinemii (KG) stwierdza się współistniejące zakażenie wirusem HBV, natomiast wiremię HCV aż u 86% chorych. Znaleziono wiele dowodów potwierdzających znaczącą rolę zakażenia wirusem hepatitis C w przewlekłej stymulacji układu immunologicznego i rozwoju KG, dlatego eliminacja wirusa powinna być celem u wszystkich chorych z KG współistniejącą z infekcją HCV.

 

Zauważono, że stosowanie terapii kombinowanej interferon alfa/rybawiryna zmniejsza populację limfocytów B noszących translokację t{14;18} – zjawiska będącego jednym z czynników rozwoju KG. Czyniono próby stosowania rytuksymabu (MabThera) w KG; wykazywał on korzystny wpływ zarówno na stan kliniczny (zmniejszenie nasilenia zmian skórnych, artralgii), jak i serologiczny (obniżenie poziomu krioglobulin i czynnika reumatoidalnego, wzrost poziomu składowej dopełniacza C4). Obserwowano jednak wtedy podwyższenie poziomu HCV RNA w surowicy.

 

Leczenie guzkowego zapalenie tętnic (GZT)

Konsensus osiągnięty na konferencji w Chapel Hill spowodował wyodrębnienie z tej jednostki chorobowej guzkowego zapalenia tętnic (GZT) tzw. klasycznego GZT oraz mikroskopowego zapalenia naczyń (microscopic polyangiitis, MPA). Z definicji to ostatnie stanowi zapalenie naczyń przede wszystkim małej średnicy. W obrazie klinicznym MPA dominuje kłębuszkowe zapalenie naczyń i zajęcie kapilarów płucnych z możliwością krwotoków płucnych. Inne objawy obserwowane w MPA są podobne do klasycznego GZT, z tym że GZT rzadziej powoduje neuropatię obwodową w zakresie kończyn dolnych. Natomiast w klasycznym GZT nie obserwuje się zajęcia płuc i kłębuszkowego zapalenia nerek.

 

Różnicująca dla tych dwóch pokrewnych jednostek chorobowych jest obecność nieprawidłowego obrazu angiograficznego (mikrotętniaki i zwężenie naczyń stwierdzane są w klasycznym GZT), obecność przeciwciał pANCA (60% w MPA) i dodatnia reakcja na mieloperoksydazę (90% w MPA), podczas gdy w klasycznym GZT nie wykazuje się tych przeciwciał. Dość charakterystyczne dla klasycznego GZT jest zapalenie naczyń nerek średniego kalibru z nadciśnieniem oraz duża częstość licznych mononeuropatii.

 

Diagnostyka różnicowa tych schorzeń ma duże znaczenie praktyczne w prognozowaniu choroby i planowaniu czasu terapii. Klasyczne GZT przebiega raczej jednofazowo ze względnie niewielką liczbą nawrotów, stąd też leczenie może być ograniczone do określonego odcinka czasu (np. roku). Natomiast w przebiegu MPA istnieje duże prawdopodobieństwo nawrotów i przez to choroba często wymaga znacznie dłuższego leczenia, aby nie dochodziło do zaostrzeń. Chorzy z aktywną postacią powinni być początkowo leczeni dużymi dawkami glukokortkosteroidów (GS). Jeśli nie obserwuje się znaczącego polepszenia stanu, należy wprowadzić do leczenia cyklofosfamid (CFS). W przypadku wykazania ciężkich zmian narządowych, takich jak rozsiane mononeuritis, zajęcie centralnego układu nerwowego, zastoinowa niewydolność krążenia, uszkodzenie nerek czy niedokrwienie w zakresie tętnicy krezkowej, należy od samego początku stosować leczenie kombinowane.

     

Postępowanie w guzkowym zapaleniu tętnic ze współistniejącym zakażeniem wirusowym typu B

Jednym z kryteriów klinicznych klasycznego GZT jest obecność w surowicy HBsAg lub przeciwciał anty‑HBs, które rzadko stwierdza się w MPA. Implikuje to sposób postępowania terapeutycznego. W przypadku współistniejącego zakażenia wirusowego typu B (HBV) najczęściej stosowano widarabinę i interferon alfa. Godne podkreślenia są częste powikłania obserwowane przy podawaniu leków immunosupresyjnych u chorych na GZT ze współistniejącym HBV. Ten rodzaj leczenia powoduje bowiem zaburzenia w odpowiedzi immunologicznej na zakażenie wirusowe i pogarsza przebieg choroby. Wykazano, iż długotrwała terapia glukokortykosteroidami (GS) ma negatywny wpływ na przeżycie u chorych na GZT ze współistniejącym schorzeniem wątroby na tle HBV. Podobnie niekorzystne jest nagłe przerwanie leczenia immunosupresyjnego, co zmienia odporność komórkową i może wywołać piorunujące zapalenie wątroby.

 

Retrospektywna analiza 66 chorych na GZT ze współistniejącym HBV wykazała, że mniejsza umieralność w okresie średnio 50 +/- 46 miesięcy była związana z podawaniem widarabiny, wymianą osocza i krótkim początkowym cyklem steroidoterapii, niż gdy stosowano GS, CFS oraz wymianę osocza (18% vs 46%). Obecnie z uwagi na niepożądane objawy widarabiny bardziej korzystne jest podawanie interferonu-alfa i/lub lamiwudyny. Bardzo zachęcające wydaje się krótkotrwałe podawanie prednizonu, a następnie lamiwudyny (100 mg/dzień) przez okres do 6 miesięcy, wraz z wymianą osocza.

Ryc. 2. Zapalenie naczyń skóry o charakterze pokrzywki (urticaria vasculitis).

Leczenie ziarniniaka Wegenera (ZW)

Ziarniniak Wegnera stanowi martwicze zapalenie naczyń, w szczególności górnych i dolnych dróg oddechowych, oraz nerek. Dla właściwego postępowania terapeutycznego istotne jest określenie, czy u chorego obecny jest ograniczony (limited), czy uogólniony (severe) podtyp ZW (tab. 2).

 

Postać ograniczona ZW. W postaci ograniczonej można stosować leczenie GS w kombinacji z metotreksatem (MTX) lub trymetoprymu z sulfametoksazolem (Biseptol 960 mg dwa razy dziennie). Należy jednak wystrzegać się jednocześnie łącznego podawania Biseptolu z MTX, gdyż zwiększa to prawdopodobieństwo zmian we krwi obwodowej. Zwykle rozpoczynamy podawanie MTX od dawki 0,25 mg/kg wagi ciała/tydzień (przy maksymalnej dawce 15 mg/tydzień). Należy stopniowo zwiększać MTX co tydzień o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg/tydzień pod kontrolą morfologii i enzymów wątrobowych. Leczenie MTX powinno trwać do uzyskania całkowitej remisji, a następnie jeszcze przez okres roku. W dalszym okresie dawkowanie leku można zmniejszać o 2,5 mg/tydzień co miesiąc. Jednocześnie konieczna jest substytucja kwasem foliowym oraz obserwacja stężenia kreatyniny. Przy łagodnej niewydolności nerek wymienione dawki MTX powinny być zredukowane, a jeśli stężenie kreatyniny jest większe niż 2,0–2,5 mg%, należy rozważyć zaprzestanie jego podawania.

 

Inną opcją terapeutyczną w ograniczonym podtypie ZW jest leczenie kombinowane GS i Biseptolem. Z dotychczas poczynionych obserwacji wynika, iż jest on mniej skuteczny niż MTX pod względem częstości nawrotów, natomiast może być użyteczny, gdy w podtrzymaniu aktywności ZW odgrywa istotną rolę współistniejące zakażenie, w tym zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii. Ma to również znaczenie w podtypie ciężkim przy jednoczesnym podawaniu GS i CFS, gdy niekiedy zaleca się, aby dla zapobieżenia infekcji Pneumocystis carinii podawać Biseptol trzy razy w tygodniu.

 

Postać ciężka ZW. W ciężkiej postaci choroby standardowym leczeniem jest jednoczesne podawanie GS (zwykle 1 mg/kg/ dzień prednizonu) oraz cyklofosfamidu (CFS; 2 mg/kg/dzień) ze zmniejszaniem dawki prednizonu do schematu jego podawania co drugi dzień przez łącznie 6 miesięcy oraz utrzymywania w leczeniu CFS przez okres 12 miesięcy po uzyskaniu całkowitej remisji. Przy takim sposobie leczenia u 91% z grupy 158 chorych obserwowano kliniczną poprawę, a 75% osiągało całkowitą remisję. U połowy chorych remisja utrzymywała się przez okres dłuższy niż 5 lat. Nierozstrzygnięta nadal jest kwestia optymalnego wyboru między doustnym, codziennym podawaniem CFS a leczeniem dożylnym w postaci pulsów. Z jednej strony w otwartych badaniach na niewielkiej liczbie chorych mniejsza częstość nawrotów była obserwowana u osób pobierających ten lek w formie doustnej; są to jednak wyniki, które wymagałaby potwierdzenia na większej grupie pacjentów. Natomiast powikłania infekcyjne częściej obserwuje się podczas doustnego podawania CFS.

 

Odrębnym problemem jest czas podawania CFS po uzyskaniu remisji. Niektórzy autorzy zalecają, aby już w okresie od 3–6 miesięcy zastąpić CFS metotreksatem. Gdy kreatynina jest większa niż 2 mg/dL, zaleca się zamiast MTX azatioprynę (AZA) w dawce 2 mg/kg wagi ciała przez okres roku. Jeśli obserwuje się zaostrzenie aktywności choroby w postaci ograniczonej, można czasowo zwiększyć dawkę prednizonu lub zastosować większą dawkę MTX lub AZA. Jeśli jest to zaostrzenie ciężkiej postaci ZW, należy rozważyć ponowne włączenie CFS.

 

Tab. 2. Definicje ograniczonego i ciężkiego podtypu ZW.

Podtyp ograniczony ZW (limited)

Chory spełnia zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne ACR dla ZW, ale nie są obecne objawy chorobowe, które stanowią zagrożenie życia lub są przejawem znacznego pogorszenia czynności ważnych narządów. W szczególności pod tą definicją należy rozumieć, iż:

  • u chorego nie stwierdza się w badaniu moczu wałeczków z krwinek czerwonych.
  • jeżeli jest obecny krwinkomocz (ale bez wałeczków erytrocytarnych), stężenie kreatyniny w surowicy nie przekracza 1,4 mg/dL, jak również nie ma dowodu na zwiększenie wartości kreatyniny ponad 25% od wartości podstawowej.
  • zajęcie płuc ma charakter ograniczony, tak że PO2 >70 mmHg lub saturacja tlenu jest > 92% w temperaturze pokojowej. Krwotoki płucne mogą zostać uznane za należące do podtypu ograniczonego, jeśli nie ma dowodów na progresję choroby. Zależy to jednak od indywidualnej oceny prowadzącego lekarza w każdym wątpliwym przypadku.
  • nie stwierdza się zmian chorobowych w innych narządach (np. w przewodzie pokarmowym, narządzie wzroku, centralnym układzie nerwowym), które bez natychmiastowego wprowadzenia intensywnego leczenia (tzn. metyloprednizolonu w pulsach i CFS w codziennej dawce doustnie) zagrażają utracie czynności tego narządu lub życiu chorego.

 

Podtyp ciężki ZW (severe)

Każdy chory na ZW, który nie został sklasyfikowany jako podtyp ograniczony, z definicji należy do podtypu ciężkiego.

 

Wśród chorych na ZW często obserwuje się różne powikłania mające charakter zmian związanych z samą chorobą, jak i podawanymi lekami. Dlatego próbuje się nowych sposobów leczenia, które by poprawiły dotychczasowe wyniki leczenia, jak i zmniejszały odległą śmiertelność.

 

W randomizowanej próbie klinicznej nie wykazano istotnych różnic pomiędzy etanerceptem a placebo pod względem częstości nawrotów i wycofania z dalszego udziału w próbie, liczby remisji choroby oraz poważnych objawów ubocznych. Obserwowano natomiast częstsze występowanie raków litych w grupie leczonej etanerceptem niż placebo. Etanercept nie jest skuteczny w terapii ZW, a jego podawanie może być obarczone większym ryzykiem wystąpienia chorób nowotworowych.

 

Z kolei przy stosowaniu infliksymabu u chorych na ZW osiągnięto znaczący odsetek remisji choroby w ciągu 6,5 tygodnia, jednak przy tym sposobie terapii obserwowano dużą częstość nawrotów i współistnienie ciężkich zakażeń. Biorąc pod uwagę dotychczasowe doświadczenia w leczeniu infliksymabem, należy unikać podawania tego leku jednocześnie z cyklofosfamidem, gdyż zwiększa to ryzyko poważnych infekcji. Nie prowadzono jednak badań randomizowanych z infliksymabem na większych grupach chorych, jak w przypadku etanerceptu, oraz porównawczych badań retrospektywnych obu leków, aby obiektywnie określić miejsce infliksymabu w terapii ZW. 

 

Obiecujące wydaje się być podawanie rytuksymabu jako skutecznej metody zarówno w uzyskaniu remisji, jak i zapobieganiu kolejnemu nawrotowi.

 

Leczenie olbrzymiokomórkowego zapalenie tętnic (OZT)

OZT jest jedną z najczęstszych postaci ZN. U 40–60% pacjentów współistnieje z nią polimialgia reumatyczna (PM). Charakteryzuje się naciekaniem ściany naczynia przez makrofagi, komórki olbrzymie i limfocyty, co połączone jest z syntezą licznych cytokin odpowiedzialnych za reakcje ostrej fazy. Konwencjonalna terapia GS, choć skuteczna w wielu przypadkach, wiąże się długim okresem leczenia (trwającym nierzadko 3 lata i więcej) oraz ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych. Spośród leków modyfikujących przebieg choroby preparatem o prawdopodobnej skuteczności w OZT jest metotreksat (MTX). Najczęściej porównywano skojarzenie MTX+GS vs monoterapia GS. Wśród różnych schematów podawania zwykle stosowano MTX w dawce 10 mg/tydz. Jakkolwiek podkreślano korzystniejszy efekt leczenia skojarzonego, to rola jego nadal pozostaje niejasna i wymaga dalszych badań.

 

Istnieją pojedyncze doniesienia na temat zastosowania blokerów TNFα w leczeniu chorób z kręgu polimialgia reumatyczna/OZT; głównie dotyczą one leczenia infliksymabem. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą u 44 chorych (u 28 podawano glukokortykoidy i infliksymab, a u 16 tylko glukokortykoidy) ze świeżo rozpoznanym zapaleniem tętnicy skroniowej nie wykazało jednak żadnych różnic pod względem podtrzymania remisji po pojedynczej dawce infliksymabu. Doświadczenie z etanerceptem z kolei obejmuje zaledwie pojedyncze przypadki.

 

„Przegląd Reumatologiczny” 2007, nr 5 (17), s. 4-5.

 

» Konferencje

  • IX Interdyscyplinarne Oblicza Reumatologii

    IX Interdyscyplinarne Oblicza Reumatologii

    IX Ogólnopolska Konferencja
    "Interdyscyplinarne Oblicze Reumatologii"

    Hotel Marriott, Al. Jerozolimskie 65/79

    14-16 lutego 2019 r. w Warszawie

    » zobacz więcej
  • Konferencja trendy w reumatologii 2019

    Konferencja trendy w reumatologii 2019

    X EDYCJA

    "X Konferencja trendy w reumatologii 2019"

    28.03.2019 - 29.03.2019 Wrocław
    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne