Dr hab. n. med. Elżbieta SMOLEWSKA

Katedra Pediatrii UM w Łodzi 

Zespół aktywacji makrofagów 

Potencjalnie śmiertelne powikłanie układowych zapalnych chorób tkanki łącznej u dzieci i dorosłych.

Wysoka gorączka, hepatosplenomegalia, narastające objawy ze strony układu nerwowego, zespół wykrzepiania śródnaczyniowego, pancytopenia, hipertrójglicerydemia, hiperferrytynemia u pacjentów z układowymi chorobami tkanki łącznej mogą sugerować reaktywny zespół hemofagocytarny/zespół aktywacji makrofagów.

I. Definicja, nomenklatura, występowanie 

Zespół aktywacji makrofagów (Macrophage Activation Syndrome – MAS) charakteryzuje się narastającą aktywacją i proliferacją dobrze zróżnicowanych makrofagów i komórek dendrytycznych. Zaliczany jest obecnie do wtórnych zespołów hemofagocytarnych, występujących w przebiegu heterogennej grupy chorób, włączając w to infekcje, nowotwory, powikłania chorób układu krwiotwórczego oraz chorób autoimmunologicznych (tab. 1.). W piśmiennictwie najwięcej opisów tego powikłania dotyczy jednak układowych chorób tkanki łącznej, zwłaszcza układowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS), a termin MAS po raz pierwszy zaproponowali Stephan i wsp. w 1993 r., opisując ten zespół właśnie w przebiegu tej jednostki chorobowej. Ponadto MAS może wystąpić w przebiegu RZS, choroby Stilla u dorosłych, tocznia układowego, zapalenia skórno-mięśniowego, twardziny układowej, choroby Kawasaki czy mieszanej choroby tkanki łącznej.

II. Objawy MAS  

Narastają bardzo dynamicznie, a należą do nich: wysoka gorączka, hepatosplenomegalia, uogólniona limfadenopatia, nasilające się objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, zaburzenia świadomości, letarg, śpiączka), zajęcie układu oddechowego, krążenia, moczowego, zespół wykrzepiania śródnaczyniowego – DIC. Laboratoryjnie stwierdza się pancytopenię, wysoki poziom triglicerydów i/lub niski fibrynogenu oraz wysoki poziom ferrytyny.

III. Etiopatogeneza 

Dotychczas nie ma jednoznacznych danych pokazujących, dlaczego wtórny MAS ujawnia się tylko u niektórych pacjentów, w pierwotnej limfohistiocytozie hemofagocytarnej (HLH) wywiad rodzinny czy mutacja genu dla perforyny mogą potwierdzić diagnozę. Obecnie uważa się, że kluczową rolę w patogenezie MAS odgrywają zaburzenia funkcji limfocytów cytotoksycznych i komórek NK oraz obniżona ekspresja perforyny (mutacja genu PRF1) na limfocytach CD8 i komórkach NK. Niektórzy podkreślają również udział niedoboru granzymu B. W efekcie dochodzi do ekspansji i aktywacji makrofagów, aktywacji limfocytów T oraz wzrostu produkcji IFNγ, GM-CSF. Wzmożona produkcja TNF-α, IL-1, IL-6 jest odpowiedzialna za wystąpienie głównych objawów klinicznych. W przypadku wtórnych zespołów hemofagocytarnych podkreśla się ponadto udział zakażeń (zwłaszcza wirusów z grupy Herpes) oraz wpływ leków, w tym stosowanych w terapii choroby podstawowej (tab. 2.). W 2008 r. Tristano zaproponował nieco odmienny model patogenetyczny dla układowej postaci MIZS, gdzie zasadnicze znaczenie mają odgrywać mutacja genu dla perforyny oraz defekt komórek CD8+ oraz NK, oraz inny dla tocznia układowego i pozostałych chorób tkanki łącznej, w przypadku których podkreśla się rolę autoprzeciwciał i kompleksów immunologicznych w inicjacji nasilonej fagocytozy (ryc. 1.). 

IV. Kryteria diagnostyczne HLH 

Do chwili obecnej nie ustalono jednoznacznie uniwersalnych kryteriów rozpoznawania wtórnego zespołu MAS. W praktyce większość klinicystów posługuje się kryteriami dla HLH z 1991 r. Należą do nich:

1. Wywiad rodzinny/stwierdzenie typowych mutacji

2. Kryteria kliniczne/laboratoryjne (konieczne 5/8)

• gorączka
• splenomegalia
• cytopenia obejmująca ≥2 linie
• hipertrójglicerydemia i/lub hipofibrynogenemia
• hiperferrytynemia (> 500mg/l)
• sCD25 ≥ 240 j./ml
• obniżenie lub brak aktywności komórek NK
• hemofagocytoza w szpiku kostnym, płynie mózgowo-rdzeniowym lub węzłach chłonnych

Jednym z problemów związanych z kryteriami HLH jest konieczność potwierdzenia hemofagocytozy w badaniu tkankowym. Obecnie wiadomo, że szczególnie w bioptacie szpiku kostnego nie zawsze jest ona widoczna, zwłaszcza na początku. Częściej można ją uwidocznić w bioptacie wątroby, śledziony czy węzłów chłonnych, co jednak jest szczególnie trudne wobec współistniejącego zespołu DIC. Podkreśla się, że brak potwierdzenia hemofagocytozy nie wyklucza rozpoznania MAS.

Trudności rozpoznania MAS w przebiegu układowej postaci MIZS mogą wiązać się z faktem, że niektóre kryteria diagnostyczne, jak gorączka, splenomegalia czy anemia, należą do objawów klinicznych tej choroby. W 2005 Ravelli i wsp. zaproponowali zmodyfikowane kryteria dla rozpoznawania MAS w przebiegu MIZS (tab. 3.). Zastanawia jednak w nich brak hiperferrytynemii jako kryterium laboratoryjnego, gdyż według innych autorów jest ona, wraz z wysoką aktywnością LDH, ważnym i czułym wykładnikiem MAS – zarówno w MIZS, jak i chorobie Stilla u dorosłych.

V. Leczenie 

MAS jest ciężkim, potencjalnie śmiertelnym powikłaniem chorób reumatycznych, dlatego jedynie szybka diagnoza oraz agresywne leczenie wdrożone natychmiast po jej ustaleniu stwarzają szansę na uzyskanie poprawy. Jak dotąd nie ustalono jednolitych standardów leczenia MAS w chorobach reumatycznych. Na podstawie ponad 100 przypadków zespołu MAS opisanych w piśmiennictwie zalecane jest stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów (GKS) (pulsów z metylprednizolonu), cyklosporyny A, immunoglobulin, etopozydu, cyklofosfamidu, leków anty-TNF-α, metotreksatu, G-CSF, czasami plazmaferezy. W przypadku nawrotu leczenie powinno być zintensyfikowane (tab. 4.).

VI. Śmiertelność 

Wskaźnik śmiertelności w zespole MAS jest wysoki i w zależności od tego, jak podają poszczególni autorzy, wynosi od 8% do 45%. U niektórych pacjentów obserwowano aż 3 rzuty choroby.

VII. Podsumowanie

• Reaktywny MAS jest ciężkim, zagrażającym życiu powikłaniem w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej, zarówno u dzieci, jak i dorosłych.
• Występuje znacznie częściej, niż jest rozpoznawany.
• Jedynie dobra znajomość obrazu klinicznego, szybka diagnostyka i intensywne leczenie warunkują dobre rokowanie.
• Jest powikłaniem interdyscyplinarnym; występuje także w chorobach nowotworowych, skóry czy w przebiegu infekcji zwłaszcza wirusowych.

Piśmiennictwo:

1. Behrens E.M. Macrophage activation syndrome in rheumatic disease: what is the role of the antigen presenting cell? Autoimmun Rev. 2008; 7 (4): 305–8.

2. Smolewska E., Brózik H., Kierzkowska B., Stańczyk J., Janus A., Urbańska-Ryś H., Robak T., Smolewski P. Zespół aktywacji makrofagów z wczesnym nawrotem u 16-letniej pacjentki w przebiegu układowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Acta Hematolol Pol 2004; 35 (4): 567–75.

3. Stephan J.L., Koné-Paut I., Galambrun C., Mouy R., Bader-Meunier B., Prieur A.M. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford). 2001; 40 (11): 1285–92.

4. Tristano A.G. Macrophage activation syndrome: a frequent but under-diagnosed complication associated with rheumatic diseases. Med Sci Monit. 2008; 14 (3): RA 27–36.

5. Villanueva J., Lee S., Giannini E.H., Graham T.B., Passo M.H., Filipovich A., Grom A.A. Natural killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. Arthritis Res Ther. 2005; 7 (1): R30–7.

6. Ramanan A.V., Schneider R. Macrophage activation syndrome – what’s in a name! J Rheumatol. 2003; 30 (12): 2513–6.

„Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 2 (26), s. 1-2.