Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Zdrojewski

Zmiany w nerkach w przebiegu tocznia rumieniowatego trzewnego

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii

Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

e-mail: zzdroj@gumed.gda.pl

1. Wstęp

Nefropatia toczniowa (NT) jest jedną z częstszych manifestacji klinicznych tocznia rumieniowatego układowego (TRU). W momencie rozpoznania TRU występuje ona u ok. 15– 60% chorych w Stanach Zjednoczonych i Europie oraz 45–86% w Japonii, a w okresie trwania choroby nawet u ponad 80% chorych [1]. Częstość występowania i przebieg TRU oraz NT są związane z płcią i rasą. Zdecydowanie częściej TRU występuje u kobiet, a przebieg i rokowanie są pomyślniejsze w rasie kaukaskiej aniżeli afroamerykańskiej czy karaibskiej. Wiele czynników złożyło się na to, że od początku obecnego wieku rokowania chorych z nefropatią toczniową są coraz lepsze. Do czynników tych należą: lepsze zrozumienie patofizjologii NT, określenie kluczowej roli biopsji nerki w diagnostyce tej choroby, postępy w leczeniu ciężkich postaci NT. Wszystko to sprawiło, że znacząco poprawiło się 10-letnie przeżycie chorych na NT z ok. 50% w latach pięćdziesiątych do 90% w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia. Uważam, że w nowym millenium szansą na dalszy postęp w terapii chorych na TRU z zajęciem nerek jest ścisła współpraca nefrologów i reumatologów w opiece nad omawianą grupą pacjentów.

2. Patogeneza nefropatii toczniowej

   Nefropatia toczniowa jest chorobą kompleksów immunologicznych, które mogą odkładać się lub tworzyć in situ w każdej strukturze nerki. Proces ten i inne towarzyszące mu mechanizmy uszkodzenia cytokinowego prowadzą do uszkodzenia śródbłonka pętli naczyniowych kłębuszka nerkowego i drobnych tętnic nerkowych, podocytopatii oraz do uszkodzenia cewek i śródmiąższu nerki [2].

    

   Określono ponad 100 przeciwciał występujących w TRU. Tylko niewiele z nich łączy się bezpośrednio ze strukturami kłębuszków nerkowych, zanim pojawi się białkomocz. Przeciwciała przeciw strukturom kłębuszka nerkowego interferują z metabolizmem komórek, penetrują żyjące komórki i wywołują proliferację komórek kłębuszka nerkowego. Należą do nich między innymi przeciwciała anty-dsDNA, krzyżowo reagujące z białkami powierzchniowymi komórek mezangialnych (aktyną, anneksyną-2) oraz białkami macierzy mezangium (lamininą, fibronektyną i chromatyną). Dodatkowo przeciwciała te mogą działać nefrytogennie i powodować białkomocz.

    

   Pierwszym etapem rozwoju procesu zapalnego w mezangium kłębuszka nerkowego jest odkładanie w tym miejscu kompleksów immunologicznych, które wywołują migrację komórek zapalnych. Te z kolei są źródłem cytokin prozapalnych nasilających proces zapalny i uszkodzenie różnych struktur kłębuszka nerkowego. Centralną rolę w patogenezie TRU odgrywają limfocyty B. Oprócz sekrecji autoprzeciwciał, która może zachodzić również lokalnie w nerce, komórki B mogą „wychwytywać” autoantygeny i prezentować je limfocytom T oraz uczestniczyć w wydzielaniu cytokin i odpowiedzi zapalnej. Efektem tych procesów jest proliferacja komórek zapalnych i produkcja macierzy mezangialnej. W konsekwencji przeciwciała poprzez komórki mezangialne inicjują NT [3].

    

   Głównym serologicznym markerem NT pozostają przeciwciała anty-dsDNA, rozpoznające różne determinanty DNA i kłębuszkowe antygeny oraz przeciwciała przeciw nukleosomom

   Nie bez znaczenia w rozwoju NT są również przeciwciała anty C1q oraz przeciwciała przeciw rybosomalnemu białku P.

    

   Markery wysokiej aktywności immunologicznej choroby (wysoki poziom przeciwciał anty-dsDNA i niski poziom składowych układu dopełniacza w surowicy) zawsze wskazują na niekorzystny przebieg choroby nerek i przeżycie pacjenta. Trwają dalsze poszukiwania biomarkerów, które byłyby pomocne nie tylko w rozpoznaniu NT, ale również w przewidywaniu zaostrzenia i ocenie efektów leczenia [4].

    

   Kombinacja czterech markerów: przeciwciał przeciw-C1q, przeciw-dsDNA, składowych dopełniacza C3 i C4, ma dużą negatywną wartość predykcyjną, co oznacza, że prawidłowe wartości tych 4 testów wykluczają aktywną postać nefropatii toczniowej [5]. Należy pamiętać, że składowa układu dopełniacza C1q odgrywa kluczową rolę w usuwaniu kompleksów immunologicznych i ciał apoptotycznych, w związku z tym jej niedobór jest czynnikiem ryzyka rozwoju kłębuszkowego zapalenia nerek. Tymczasem przeciwciała przeciwko C1q są obecne w 20%– 44% chorych na TRU.

    

    

    

   1. Obraz kliniczny nefropatii toczniowej

    

   Według kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (American College of Rheumatology, ACR) z 1997 r., NT jest rozpoznawana, jeśli występuje białkomocz stwierdzany w teście paskowym na 3+ (lub dobowa utrata białka z moczem jest powyżej 0,5 g) lub obecne są w osadzie moczu wałeczki ziarniste złożone z erytrocytów. Kryteria klasyfikacyjne TRU z 2012 r. opracowane przez grupę SLICC (Systemic Lupus Collaborating Clinics) określają zajęcie nerek, gdy współczynnik białko do kreatyniny w moczu (lub 24-godzinne wydalanie białka) wynosi 500 mg/dobę lub stwierdza się obecność wałeczków złożonych z krwinek czerwonych. Aktywny osad moczu świadczy o proliferacyjnej NT. Często występuje również upośledzenie funkcji filtracyjnej wyrażone obniżonym klirensem kreatyniny lub eGFR (estimated glomerular filtration rate).

    

   Obraz kliniczny NT i jej przebieg są bardzo zróżnicowane: od postaci łagodnych z niewielkim białkomoczem i zmianami w osadzie moczu (erytrocyturia, wałeczki) do szybko postępującej niewydolności nerek. Te rzadkie przypadki gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek są obciążone poważnym rokowaniem odnośnie do powrotu funkcji nerek. Pierwszym objawem nefropatii toczniowej, świadczącym o bardzo dużej aktywności choroby układowej, może być duży białkomocz z klinicznym obrazem zespołu nerczycowego (ZN). Zespół ten rozwija się w ciągu trwania choroby u 30% do 75% chorych. Białkomocz nerczycowy lub subnerczycowy najczęściej współistnieje z erytrocyturią, która ma rzadko charakter makroskopowy. Natomiast białkomocz czy zespół nerczycowy bez erytrocyturii lub gdy jest ona niewielka (4–10 komórek w polu widzenia) jest typowym obrazem klinicznym glomerulopatii błoniastej w przebiegu TRU.

    

   U chorych z NT, u których pomimo leczenia nie osiągamy remisji całkowitej lub częściowej, obserwuje się powolny postęp przewlekłej choroby nerek, co w końcu doprowadza do konieczności leczenia nerkozastępczego. W tych przypadkach do obrazu morfologicznego nefropatii toczniowej, mogą dołączyć inne zmiany związane z wieloletnim nadciśnieniem tętniczym, przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, cukrzycą czy też otyłością [6].

    

    

    

   2. Diagnostyka nefropatii toczniowej

    

   Złotym standardem diagnostyki NT pozostaje nadal biopsja nerki [7], na podstawie bowiem obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych nie można jednoznacznie określić, jakiego typu zmian w nerkach możemy się spodziewać. Wczesna kliniczna i patomorfologiczna diagnoza NT jest kluczem do zminimalizowania ryzyka progresji nefropatii do schyłkowej niewydolności nerek.

    

   Powszechnie przyjętym wskazaniem do biopsji nerki jest białkomocz powyżej 500 mg/dobę lub wskaźnik białkomocz/kreatynina w moczu powyżej 0,5 g białka/g kreatyniny, hematuria, aktywny osad moczu lub wzrost kreatyniny w surowicy.

    

   Zmiany morfologiczne stwierdzane w mikroskopie świetlnym, immunofluoresencyjnym i elektronowym dotyczą nie tylko kłębuszków nerkowych, ale również śródmiąższu i naczyń wewnątrznerkowych (glomerulopatia, uszkodzenie naczyń, mikroangiopatia zakrzepowa, cewkowo-śródmiąższowe toczniowe zapalenie nerek).

    

   W celu usystematyzowania zmian biopsyjnych, co w konsekwencji ma istotne znaczenie w wyborze terapii, wprowadzono w 1974 r. klasyfikację nefropatii toczniowej ustaloną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Na przestrzeni lat poddawano ją wielokrotnie modyfikacjom.  Ze względu na swoją prostotę nadal jest przez wielu stosowana.

    

   Od 2003 r. obowiązuje klasyfikacja NT przyjęta przez Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne i Towarzystwo Patologów Nerkowych (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, ISN/RPS) [8]. Jest ona modyfikacją klasyfikacji WHO, lecz zdecydowanie bardziej szczegółową i dokładniejszą (tab. 1). Nowością tej klasyfikacji jest to, że od klasy III do V szczegółowo opisane są zmiany aktywne i przewlekłe oraz ich występowanie segmentalne lub globalne. W klasie V wyróżniono czystą postać błoniastą oraz współwystępowanie zmian błoniastych oraz proliferacyjnych. Zmiany proliferacyjne i/lub przewlekłe wskazują na złą prognozę. Poważnym mankamentem klasyfikacji ISN/RPS jest to, że nie ujmuje ona zmian naczyniowych i uszkodzenia cewkowo-śródmiąższowego.

    

   Oprócz oceny patomorfologicznej bioptatu nerki niezwykle ważne dla rozpoznania i oceny nefropatii toczniowej jest badanie immunofluorescencyjne. Stwierdzane są w nim wszystkie klasy immunoglobulin i składowe dopełniacza (full house), najczęściej jednakże stwierdzane są IgG oraz C1q i C3 składowe dopełniacza. Badanie ultrastrukturalne wnosi również szereg istotnych cech nefropatii toczniowej. W praktyce jednak wykonywane jest rzadko. Lokalizacja gęstych depozytów jest typowa dla określonej klasy NT: podśródbłonkowa – klasa IV, podnabłonkowa – klasa V, lokalizacja mezangialna jest pomocna w odróżnieniu klasy V NT od idiopatycznej nefropatii błoniastej. Często obserwuje się współistnienie depozytów w różnych strukturach kłębuszka nerkowego [9].

    

   Zapalenie cewkowo-śródmiąższowe w przebiegu nefropatii toczniowej występuje stosunkowo często i jest wskaźnikiem upośledzenia funkcji nerek, np. kwasicy cewkowej. Istnieją dowody, że zmiany w śródmiąższu są konsekwencją uszkodzenia kłębuszków nerkowych. Naciek zapalny składa się głównie z limfocytów T (CD4+, CD8+), w mniejszym stopniu z limfocytów B (CD20+), które odgrywają ważną rolę w uszkodzeniu cewek. Naciek ten, zanik cewek i włóknienie śródmiąższu są niezależnymi czynnikami rozwoju i progresji przewlekłej choroby nerek (PChN).

    

   Zmiany naczyniowe w biopsji nerek są często niezauważane przez patologów, a są ważne w postępowaniu terapeutycznym i decydują o rokowaniu. Mogą mieć charakter niepowikłanych depozytów naczyniowych (depozyty kompleksów immunologicznych w arteriolach i drobnych tętniczkach), obraz mikroangiopatii zakrzepowej, waskulopatii toczniowej (martwiczego, niezapalnego uszkodzenia z depozytami immunologicznymi) lub rzadko występującego toczniowego zapalenia naczyń.

    

   W każdej klasie NT mogą współistnieć cechy zespołu antyfosfolipidowego, trudne do zróżnicowania z mikroangiopatią zakrzepową. W różnicowaniu pomocne może okazać się wykazanie obniżonej aktywności ADAMTS-13 w surowicy chorych z mikroangiopatią zakrzepową.

    

   Obrazy morfologiczne nefropatii toczniowej wykazują dużą różnorodność. W każdym przypadku konieczna jest kompleksowa ocena zmian morfologicznych kłębuszkowych, śródmiąższowych i naczyniowych. W przebiegu NT często dochodzi do zmian morfologicznych typowych dla określonej klasy NT (ang. interclass transition), co ma swoje implikacje terapeutyczne.

    

   Badania morfologiczne biopsji nerek wykonane w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych GUMed w latach 2006–2011 o chorych z TRU z zajęciem nerek wykazały w 60% obecność nefropatii toczniowej klasy IV ISN/RPS, a znacznie rzadziej klasę III, V, VI oraz współistnienie klasy IV i V, klasy III i V. W badaniu histopatologicznym biopsji nerek powszechnie występowały zmiany mezangialne pod postacią proliferacji komórek mezangialnych oraz przybytku macierzy mezangialnej, następnie zmiany błoniaste: ogniskowe lub rozlane i stosunkowo często (44%) obserwowano obecność pojedynczych półksiężyców komórkowych, włóknistych lub włóknisto-komórkowych, a w 28% były one liczne. W większości biopsji obserwowano zmiany śródmiąższowe pod postacią ogniskowego nacieku z komórek zapalnych oraz ognisk włóknienia zrębu [10].

    

    

    

   4. Korelacje kliniczno-patologiczne

    

   Szereg badań wskazuje na rozbieżności pomiędzy obrazem klinicznym NT a zmianami morfologicznymi stwierdzanymi w biopsji nerki (tab. 2). Donoszono o występowaniu skąpoobjawowej NT nie tylko w klasie II, ale również w klasie IV NT. Ostatnio u pacjentów bez klinicznych cech zajęcia nerek w 58% biopsji nerek stwierdzono nefropatię toczniową w klasie wyższej aniżeli klasa I. Białkomocz < 1,0 g/dobę może występować w proliferacyjnych klasach NT (klasa III lub IV), natomiast zespół nerczycowy najczęściej występuje w klasie IV lub V NT, ale również w zmianach mezangialnych (klasa II) i zmianach minimalnych, tzw. podocytopatiach (klasa I). Wynika z tego, że niemożliwe jest przypisanie określonym postaciom morfologicznym NT, konkretnego obrazu klinicznego.

    

   Biopsja nerki ma więc decydujące znaczenie w ustaleniu rozpoznania, w wyborze terapii oraz pomaga określić rokowanie chorych z NT [7].

    

   Jeśli białkomocz się utrzymuje, nasila lub jeśli nastąpi wzrost stężenia kreatyniny w surowicy albo pojawi się aktywny osad moczu w trakcie leczenia immunosupresyjnego, wówczas należy wykonać ponowną biopsję nerki. Następnie w oparciu o wynik badania morfologicznego należy ustalić skuteczną terapię.

    

    

    

   4. Leczenie nefropatii toczniowej

    

   Nefropatia toczniowa należy do umiarkowanych lub ciężkich postaci TRU. Dlatego też oprócz niespecyficznego postępowania terapeutycznego wymaga najczęściej agresywnego leczenia indukcyjnego złożonego z glikokortykosteroidów (GKS) i leków immunosupresyjnych (cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu), a następnie leczenia podtrzymującego (mykofenolan mofetylu, azatiopryna, inhibitory kalcyneuryny, małe dawki GKS). Czasami stosowane jest również leczenie wspomagające: dożylne immunoglobuliny (0,4 g/kg/24 godz. przez kolejne 5 dni), immunoadsorpcja lub zabiegi plazmaferezy (np. w zespole płucno-nerkowym, katastroficznym zespole antyfosfolipidowym).

    

   Niespecyficzne leczenie nefropatii toczniowej obejmuje:

    

   • stosowanie hydrochlorochiny/chlorochiny,

   • kontrolę ciśnienia tętniczego,

   • nefroprotekcję (hamowanie układu renina angiotensyna aldosteron, ograniczenie sodu i białka w diecie, leczenie hiperlipidemii, utrzymanie należnej masa ciała, korekcję zaburzeń metabolicznych, zakaz palenia tytoniu).

    

   Leczenie indukcyjne

    

   Zarówno amerykańskie, jak i europejskie towarzystwa naukowe wydały zalecenia dotyczące leczenia NT [11, 12]. Ogólny schemat leczenia, obejmujący indukcję remisji (3–6 miesięcy) i leczenie podtrzymujące (2–3 lata) nie wykazuje różnic w zaleceniach tych towarzystw. Rozbieżności dotyczą dawkowania leków immunosupresyjnych oraz odpowiedzi terapeutycznej na zastosowanie leczenia.

    

   W klasie I i II NT leczenie glikokortykosteroidami (GKS) i lekami immunosupresyjnymi (IMS) jest uzasadnione tylko ze wskazań pozanerkowych. Jeśli białkomocz jest powyżej

    

   3,0 g/dobę, sugeruje się podawanie GKS lub inhibitorów kalcyneuryny (CNI; cyklosporyna, takrolimus), tak jak w innych minimalnych zmianach lub FSGS, podocytopatie bowiem, charakteryzujące się uszkodzeniem wyrostków stopowatych komórek nabłonkowych kłębuszka nerkowego (bez uszkodzenia pętli kłębuszka i depozytów kompleksów immunologicznych), są częste w NT.

    

   Klasa III i IV NT (proliferacyjna NT) wymaga leczenia indukcyjnego składającego się z metyloprednizolonu (MP, 3 x 750 mg), następnie prednizonu i podawanego dożylnie cyklofosfamidu (CYC i.v.); wg schematu National Institute of Health (NIH; CYC i.v. 6 x 750 mg/m²/m-c) lub Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT; CYC i.v. 6 x 0,5 g co 2 tyg.) [13]. W badaniu ELNT w 10-letniej obserwacji nie wykazano różnic co do prawdopodobieństwa zgonu, schyłkowej niewydolności nerek, podwojenia stężenia kreatyniny między grupą, która otrzymała 3,0 g vs 9,0 g CYC i.v. [14]. W związku z tym dawka sumaryczna cyklofosfamidu dla rasy kaukaskiej powinna być ograniczona do 3,0 g; zabezpiecza to w stopniu zadawalającym ochronę gonad. Schemat Euro-Lupus jest zalecany dla rasy Kaukaskiej z umiarkowanym przebiegiem choroby. Nigdy nie był testowany u rasy Czarnej, u której NT ma ciężki przebieg, dlatego też chorzy tej rasy wymagają wyższych dawek cyklofosfamidu. W oryginalnych schematach dopuszczalne jest podawanie CYC doustnie w dawce 2 mg/kg /dobę przez 6–9 miesięcy.

    

   W umiarkowanej postaci NT u młodych kobiet powinien być stosowany w indukcji mykofenolan mofetylu (MMF) w dawce 3 g/dobę [15]. Redukuje on ryzyko niewydolności terapii oraz złożonego punktu końcowego (zgon lub krańcowa niewydolność nerek). Wykorzystywany jest również w intensyfikacji leczenia indukcyjnego, jeśli w ciągu 3–6 miesięcy nie doszło do obniżenia kreatyniny i redukcji białkomoczu pomimo stosowania pulsów CYC. Charakteryzuje się niższą toksycznością w porównaniu z CYC (niepłodność, leukopenia, infekcje) [16].

    

   Do tej pory kontrowersyjne pozostawało stosowanie MMF w ciężkich postaciach nefropatii toczniowej określanej jako klasa IV z występowaniem półksiężyców w ponad 15% kłębuszków i/lub martwicą pętli naczyniowych, proliferacyjną NT klasy III lub IV z podwyższonym poziomem kreatyniny w surowicy lub opornością/nawrotami choroby pomimo leczenia cyklofosfamidem.

    

   Wyniki randomizowanego, wieloośrodkowego, multikontynentalnego badania Aspreva Lupus Management Study (ALMS) nie wykazały przewagi MMF nad cyklofosfamidem w leczeniu indukcyjnym NT, wskazały jednak na zależność między wynikami terapii a rasą i regionem świata [17].  Przeprowadzona ostatnio analiza opublikowanych badań wykazała, że MMF i cyklofosfamid mają porównywalną efektywność w indukcji remisji ciężkich postaci NT (całkowita remisja – 40% dla MMF vs 50% dla CYC i.v.; częściowa remisja ok. 30% dla obydwu leków), jednakże częstość nawrotów i ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek są częstsze po stosowaniu MMF aniżeli cyklofosfamidu [12]. Dlatego też MMF nie powinien być rozważany jako lek z wyboru w ciężkich postaciach NT, jednakże stosowanie  tego leku może przynieść poprawę lub stabilizację funkcji nerek po niepowodzeniu leczeniem CYC i.v.

    

   Leczenie podtrzymujące

    

   Wprowadzenie terapii sekwencyjnej ciężkich postaci NT w ciągu ostatnich dwóch dekad spowodowało spadek występowania przewlekłej choroby nerek (7%) i śmiertelności poniżej 10% w tej grupie chorych. Nadal jednak nawroty choroby w różnych badaniach długoterminowych wynoszą od 4% do 40% [18]. Po uzyskaniu remisji NT podczas stosowania w ciągu 3–6 miesięcy cyklofosfamidu lub MMF zaleca się leczenie podtrzymujące przez co najmniej 12 miesięcy, a następnie stopniowe odstawianie terapii. Okres terapii podtrzymującej nie jest ściśle określony.

    

   W terapii tej używane są niskie dawki GKS, MMF, azatiopryna (AZA), rzadko inhibitory kalcyneuryny – CNI (cyklosporyna – CsA, takrolimus – TAC). Po uzyskaniu remisji, zarówno CYC, jak i MMF, zaleca się stosowanie mykofenolanu mofetylu w dawce 1,0–2,0 g/dobę jako terapię z wyboru. MMF jest efektywny w konsolidacji remisji i prewencji nawrotu choroby oraz prewencji rozwoju PChN [19]. Drugim rekomendowanym lekiem jest azatiopryna stosowana w dawce 2–3 mg/kg/dobę. Azatiopryna jest szczególnie zalecana pacjentom, którzy w indukcji leczeni byli cyklofosfamidem oraz tym, którzy nie tolerują MMF [20].

    

   W klasie V NT proponuje się postępowanie w zależności od wielkości białkomoczu. Jeśli białkomocz jest subnefrotyczny, a funkcja nerek stabilna, zaleca się leki przeciwmalaryczne, nefroprotekcję i immunosupresję z przyczyn pozanerkowych. Jeśli występuje zespół nerczycowy, wówczas należy stosować intensywniejszą immunosupresję (GKS + MMF vs. AZA vs. CsA vs. CYC) [21].

    

   W przypadku współwystępowania zmian błoniastych i proliferacyjnych obowiązuje leczenie takie jak w klasie III/IV NT.

    

   U 40% pacjentów z całkowitą remisją w ciągu 41 miesięcy i 63% z częściową remisją NT w ciągu 11 miesięcy dochodzi do nawrotu choroby. Należy wówczas zastosować – po powtórnej biopsji nerki – inny schemat leczenia (bez CYC i.v., jeśli w indukcji był stosowany).

    

   W sposób szczególny należy przystąpić do wykluczenia zespołu antyfosfolipidowego (APS), który występuje u 30% chorych na TRU. Wśród nich 72–95% posiada przeciwciała kardiolipidowe, 30–52% pozytywny antykoagulant toczniowy, jednakże aż 15% jest seronegatywnych (tzw. przeciwciała antyfosfolipidowe niewykrywalne rutynowymi metodami). Tymczasem APS dotyczący nerek ma różne manifestacje kliniczne i często prowadzi do PChN lub krańcowej choroby nerek. Należy pamiętać, że w każdym przypadku APS obowiązuje leczenie przeciwkrzepliwe.

    

   Leczenie opornej lub nawrotowej NT

    

   Pacjenci, którzy nie wchodzą w remisję całkowitą lub częściową, mają zdecydowanie gorsze rokowanie: 10-letnie przeżycie u chorych z całkowitą remisją NT wynosi 95%, z częściową remisją 76%, a bez remisji 46%; 10-letnie przeżycie nerkowe odpowiednio – 94%, 45%, 19% [22].  Powyższe dane mogą się różnić w poszczególnych pracach, gdyż badacze przyjmowali różne kryteria remisji całkowitej i remisji częściowej.

    

   Przeprowadzono szereg badań randomizowanych, które potwierdziły przydatność wielu leków immunosupresyjnych i innych procedur terapeutycznych w leczeniu NT. Należą do nich oprócz wymienianych powyżej (GKS, MMF, AZA, CYC, CNI) również inne leki: leflunomid, dożylne immunoglobuliny, rytuksymab (RTX) i zabiegi: plazmafereza i immunoadsorpcja, immunoablacja cyklofosfamidem z przeszczepem komórek macierzystych szpiku.

    

   W przeprowadzonych dwóch badaniach randomizowanych (LUNAR, EXPLORER) nie wykazano korzyści ze stosowania rytuksymabu dodanego do standardowej terapii [23, 24]. Na podstawienie badań obserwacyjnych należy jednak stwierdzić, że rytuksymab jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym lekiem, który powinien być stosowany w opornych postaciach nefropatii toczniowej, wówczas gdy brak jest odpowiedzi na cyklofosfamid lub mykofenolan mofetylu [25, 26]. Korzyści z terapii RTX mogą odnieść również chorzy na TRU z cytopeniami, zależni od dużych dawek GKS. Jednakże szersze zastosowanie tego leku z uwagi na częste powikłania infekcyjne jest nadal kontrowersyjne .

    

   Jedynym lekiem biologicznym zarejestrowanym do leczenia chorych na TRU jest belimumab. Lek ten jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem przeciwko stymulatorowi limfocytów B (B lymphocyte stimulator, BlyS). Podawany w dawce 10 mg/kg m.c. w dniu 0., 14., 28., a następnie co 4 tyg., łącznie z terapią podstawową, zmniejsza częstość ciężkich zaostrzeń TRU, obniża poziom przeciwciał przeciwko dsDNA, podwyższa stężenie składowych dopełniacza C3, C4. Niestety, z badania III fazy, na podstawie którego lek został zarejestrowany, wykluczono pacjentów z zajęciem nerek [27].

    

   W związku powyższym chorzy z NT, którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu (cyklofosfamid lub MMF), powinni otrzymać terapię skojarzoną (trójlejkową: CsA/TAC, MMF, GKS) lub rytuksymab. W sposób szczególny dotyczy to innych grup etnicznych niż Europejczycy. W każdym przypadku, wybór terapii musi być w głównej mierze oparty na wynikach badania histopatologicznego.

    

Piśmiennictwo

Radhakrishnan J. Lupus zapalenie nerek: utrzymanie wilka w szachu . Am J Clin Soc Nephrol 2013, 8, 136-137.

Zdrojewski Z. Nowoczesne Metody diagnostyczne i terapeutyczne nefropatii toczniowej . Ann Acad Med Stet 2011, 57, 39-48.

Schwartz MM, Korbet SM, Katz RS, Lewis EJ Dowody paralelnych immunopatologicznych mechanizmów warunkujących patologię ciężkiego zapalenia nerek toczeń . Lupus 2009, 18, ​​149-158.

Katsumata Y. Miyake K., Kawaguci Y. Okamato Y. Kawamato M., Gono T. et al. anty-C1q przeciwciała są związane z aktywnością globalnego układowy toczeń rumieniowaty, ale nie specjalnie z nerek . Arthritis & Rheumatism 2011, 63, 2436-2444.

Sargsyan SA Serkova NJ, Renner B., Hasebrook KM, Larsen, B., Stoldt R. et al. Wykrywanie kłębuszków fragmentów dopełniacza C3 rezonansu magnetycznego w mysim toczniem nerek . Kidney Int. 2012, 81, 152-159.

Appel GB, Radhakrishnan J. D'Agati V. Toczeń rumieniowaty układowy . W: Brenner BM (red.): Nerka . WB Sanders Philadelphia 2000, s. 1350/65.

Giannico G. Fogo B. toczniowa: biopsja nerki jest obecnie niezbędne w leczeniu tocznia nerek . Am J Clin Soc Nephrol 2013, 8, 138-145.

Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, i inni. W imieniu Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologii i Grupy Roboczej Towarzystwa Patologii Renal sprawie klasyfikacji toczniowego zapalenia nerek: kłębuszkowe zapalenie nerek w klasyfikacji ogólnoustrojowa toczeń rumieniowaty zmieniony . Kidney Int.. 2004, 65, 521-530.

Giannakakis K., FaraggianaT. Histopatologia toczniowego zapalenia nerek. Klinika wersja Allerg Immunol 2011, 40, 170 - 180.

Taszner K., Bu

LLO-Piontecka B., Wołyniec W., Perkowska-Ptasińska A., Rutkowski B. morfologia zmian biopsji nerki u pacjentów z rozpoznaniem nefropatii toczniowej . Nefrol Dial Pol 2013, 17, 97-103.

Bertias G., Aloannidis JP, Boletis J., Bombardieri S., Cervera R., Dostal C. et al. EULAR rekomendacje dotyczące zarządzania toczeń rumieniowaty układowy. Raport grupy zadaniowej w EULAR Stałego Komitetu ds. międzynarodowych badań klinicznych, w tym lecznictwa . Ann Rheum Dis 2008, 67, 195-205.

Rovin BH, Parikha SV, Hebert LA, Chan TM, Ginzler EM et al. toczniowego zapalenia nerek: leczenie indukcyjne w ciężkim zapaleniem nerek toczeń - powinny MMF uznać za lek z wyboru . Am J Clin Soc Nephrol 2013, 8, 147-153.

Houssiau F., Vasconcelos C, D. D'Cruz, Sabastiani GD, Garrido E., Danieli MG et al. toczniowa Euro Trial, randomizowanym badaniu z małej dawce w porównaniu z dużymi dawkami cyklofosfamidu dożylnie . Arthritis & Rheumatism 2002, 46, 2121-3131.

Houssiau F., Vasconcelos C, D. D'Cruz, Sabastiani GD, Garrido E., Danieli MG et al. 10-lat następcze dane z zapaleniem nerek Trial Euro-Lupus porównującym małe dawki i dużej dawki dożylnej cyklofosfamid . Ann Rheum 2010, 69, 61-64.

Dall'Era M., Kamień D., Levesqu'e V., Cisternas M., Wofsy D. biomarkery identyfikacyjne, które przewidzieć odpowiedź na leczenie tocznia zapalenie nerek z mykofenolan mofetylu lub impulsowe cyklofosfamid . Arthritis Care & Badania 2011, 63, 351-357.

Mak A., cheak A., Tan J. Su HC, Ho R. Lau CS mykofenolan mofetylu jest równie skuteczne, ale bezpieczniejsze niż, cyklofosfamid w leczeniu rozrostowej toczniowego zapalenia nerek: meta-analizy i meta-regresji . Reumatologia 2009, 48, 944-952.

Appel GB, Contreras G., Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D., Jayne D. i in. mykofenolan mofetylu w porównaniu z cyklofosfamidem w leczeniu indukcyjnym toczniowego zapalenia nerek . J Am Soc Nephrol 2009, 20, 1103/12.

Lenz O., Waheed AA, Baig A., Pop A., Contreras G. Lupus zapalenie nerek: terapy Konserwacja lupus zapalenie nerek - Czy mamy plan . Am J Clin Soc Nephrol 2013, 8, 162-171.

Dooley AM, Jayne D., Ginzler EM, Isenberg D., Olsen N., Wofsy D. azatiopryna, mykofenolan mofetylu w porównaniu do terapii podtrzymującej, jak toczeń zapalenie nerek . N Engl J Med 2011, 365, 1886/95.

Houssiau FA, D'Cruz D., sangle S., Remy P., Vasconcelos C., Petrovic R. i in. Azatiopryna porównaniu mykofenolan mofetylu do długotrwałej immunosupresji w toczniowego zapalenia nerek: Wyniki z UTRZYMAĆ zapalenie nerek Trial . Ann Rheum 2010, 69, 2083-2089.

Austin HA, Illei GG, Braun MJ, Balow JE randomizowane, kontrolowane badanie prednizon, cyklofosfamid i cyklosporyna w lupus błoniasty nefropatii . J Am Soc Nephrol 2009, 20, 901-911.

Kalloo S., Aggarwal N., Mohan P., Radhkrishnan J. Lupus zapalenie nerek: Tratment choroby odpornej . Am J Clin Soc Nephrol 2013, 8, 154-161.

Furie R., Rovin B., Appel G., Kamen DL, Fervenza FC, Spindler F. Wpływ rytuksymabu (RTX) na anty-dsDNA i C3 poziomu i stosunku do odpowiedzi: wynikają z LUNAR Trial . Ann Rheum 2009, 60, supl 10 271.

Merill JT, Buyon JP, Furie RA, Latinis KM, Gordon C., Hsieh HJ. Ocena pochodni u pacjentów z toczniem uczestniczących w fazie II / III nauka rytuksymabu (Explorer) . Lupus 2011, 20, 709-716.

Tokarz-Stokesa T. Lu TY, Ehrenstein MR, Giles I., Rahman A., Isenberg DA Skuteczność terapii leczenia wielokrotnym zubożenia komórek B w układowy toczeń ocenę . J Rheumatol 2011, 67, 1-8.

Roccatello D., Sciscia S., Alpa M., RossiD., Naretto C., Baldovino S. i in. Intensywne leczenie krótkotrwałe impulsy rytuksymab, cyklofosfamid i metyloprednizolonu indukuje remisję w ciężkich przypadkach SLE z zapaleniem nerek i zapobiega dalszemu immunosupresyjne leczenie podtrzymujące . Nephrol Dial Transplant 2011, 26, 1-6.

Furie R., Petri M., Zamani O., Cervera R. Wallace DJ, Tegzowa D. et al. pościg III, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z belimumabu, przeciwciało monoklonalne, które hamuje stymulatora limfocytów B u pacjentów z toczeń rumieniowaty układowy . Arthritis & Rheumatism 2011, 63, 3918-3930.