Prof. dr hab. Jacek SZECHIŃSKI

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

Zmiany w układzie kostno-stawowym

w przebiegu infekcji HIV

I. Epidemiologia

• Od 1981 r. opisywane pierwsze przypadki zespołu nabytego niedoboru odporności, wirus HIV sprawcą największej epidemii w skali światowej

• W 1988 r. zachorowania w ponad 100 krajach, dalsze rozprzestrzenianie się choroby

• Dane WHO: w 1995 r. ok. 30 mln przypadków AIDS na świecie

• Objawy – bardzo szerokie spektrum, z zajęciem wielu narządów i układów

• Zainteresowanie tym problemem ze strony naukowców i klinicystów reprezentujących niemal wszystkie specjalności.

chorzy na AIDS

II. Manifestacje stawowe

• 1987 r. – opisane pierwsze przypadki zmian stawowych w przebiegu AIDS

• Mogą być pierwszą manifestacją choroby

• Szybko wzrastająca liczba doniesień o występowaniu zmian stawowych w przebiegu infekcji HIV

• Częstsze w tej grupie chorych w porównaniu z pozostałą populacją.

pozostała populacja

1. Objawy stawowe:

• często szybko rozwijające się zmiany, o dużym nasileniu zapalenia

• istotne w diagnostyce różnicowej zapaleń stawów

• szczególnie ważne przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych – powszechnie stosowane w reumatologii leki immunosupresyjne mogą nasilić i pogłębić objawy choroby

• Dla jednoznacznego określenia, czy infekcja HIV jest istotnym czynnikiem ryzyka zapalenia stawów, niezbędne przeprowadzenie szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych.

2. Najczęstsze manifestacje stawowe w przebiegu infekcji HIV:

– zespół Reitera

– łuszczycowe zapalenie stawów i inne spondyloartropatie

– zespół suchości (Sjögrena)

• Mogą być dominującymi objawami infekcji we wczesnym jej okresie
• Prawdopodobnie nabyty niedobór odporności zwiększa predyspozycje do wystąpienia zmian stawowych – odpowiedź gospodarza na infekcje grzybiczne, bakteryjne i wirusowe
• Możliwe, że sam HIV może mieć właściwości aterogenne
• Badania na modelu zwierzęcym:

– infekcja retrowirusem pokrewnym do HIV (wirus koziego zapalenia stawów i mózgu) wyizolowanym z błony maziowej

– wszczepienie młodym kozom (specjalnie dobrane, pozbawione patogenu zwierzęta)

– wystąpienie zmian stawowych identycznych do występujących w przebiegu choroby

• Nie można określić, czy wyizolowanie HIV z płynu stawowego świadczy o uogólnionej infekcji w całym organizmie, czy o bezpośredniej penetracji wirusa do stawu

• Reumatyczne objawy infekcji HIV – brak bezpośredniego zagrożenia życia chorych; znacząca przyczyna natomiast istotnych objawów chorobowych (zmian stawowych, zmian skórnych, adenopatii, zapalenia spojówek, zapalenia żołędzi).

• Reumatolog powinien być dobrze zapoznany z laboratoryjnymi i klinicznymi kryteriami AIDS – możliwość prawidłowego różnicowania objawów reumatycznych od idiopatycznych chorób układu kostno-stawowego
• Uchwycenie wczesnych objawów stawowych jako towarzyszących infekcji HIV – doniosłe znaczenie dla ustalenia optymalnej terapii oraz zapobiegania transmisji choroby
• Dotychczasowe obserwacje (Keat i wsp.) – u ponad 50% chorych z objawami stawowymi w przebiegu infekcji HIV jej obecność nie była wcześniej wykryta
• Ostrzeżenie dla lekarzy i personelu medycznego – konieczność ostrożnego postępowania przy badaniu i pobieraniu materiału biologicznego u chorych podejrzanych o infekcję HIV.

Ryc. 1.

III. Znaczenie wczesnego rozpoznania infekcji HIV u chorych z objawami reumatycznymi

• Prowadzenie optymalnego leczenia

• Nakłonienie chorych do zmiany stylu życia – zapobieganie rozprzestrzenianiu się choroby

• Ostrożne postępowanie personelu medycznego przy badaniu i pobieraniu materiału biologicznego

• Uniknięcie ryzyka przy podjęciu tradycyjnych metod leczenia.

Ryc. 2.

IV. Zespół Reitera w przebiegu infekcji HIV

• Najczęstszy zespół reumatyczny w przebiegu infekcji HIV
• 1987 r., Winchester i wsp. – stwierdzenie koincydencji zespołu Reitera z infekcją HIV
• Wcześniej notowane liczne przypadki, jednak brak oceny częstości występowania zespołu Reitera u zainfekowanych HIV w porównaniu z pozostałą populacją
• Zespół Reitera – 10 x częściej u osób zainfekowanych; należy jednak podkreślić, że proporcjonalnie liczba przypadków zespołu Reitera u osób zainfekowanych jest mała w porównaniu z wszystkimi chorymi z tym zespołem.

Ryc. 3.

1. Patogeneza zespołu Reitera u chorych na AIDS

• Stwierdzany u chorych z dużym niedoborem odporności oraz w zaawansowanych stadiach AIDS
• Objawy choroby nie zmniejszają się w miarę dalszego postępu AIDS i są nadal aktywne
• Sugestia, że za obecność zespołu Reitera odpowiadają także składowe układu immunologicznego, które nie są deprymowane przez wirusa HIV
• Szczególnie istotna obserwacja dotycząca cytotoksycznych limfocytów T
• Obserwowana redukcja komórek CD4 sugeruje, że nie są one istotnym ogniwem w patogenezie tego zespołu (w przeciwieństwie do roli, jaką odgrywają w reumatoidalnym zapaleniu stawów, toczniu rumieniowatym układowym i innych układowych chorobach tkanki łącznej)
• Znamienny wzrost liczby limfocytów CD8, potwierdzenie ich ważnej roli w patogenezie
• Obecność antygenu HLA B27 istotna zarówno u chorych z zespołem Reitera, jak i u chorych z tym zespołem w przebiegu infekcji HIV – immuno­logiczne rozpoznanie leży u podstaw występowania objawów choroby. 

Ryc. 4.

2. Podstawowe objawy kliniczne zespołu Reitera u chorych z infekcją HIV:

• ciężkie objawy stawowe i pozastawowe
• postępujący przebieg choroby
• charakterystyczne zajęcie stawów

            a) asymetryczne zmiany jednostawowe

            b) stawy kończyn dolnych

• poważna towarzysząca entezopatia
• zapalenie stawów z destrukcją (radiologicznie stwierdzana obecność nadżerek brzeżnych)
• brak remisji
• nieobecny czynnik reumatoidalny
• nieobecne przeciwciała przeciwjądrowe
• płyn stawowy zapalny
• HLA B27 obecny
• adenopatia
• stany podgorączkowe
• utrata wagi
• częste biegunki.

3. Różnicowanie

• Wybitne nasilenie zmian stawowych i pozastawowych u chorych zainfekowanych najważniejszym czynnikiem różnicującym klasyczny zespół Reitera od zespołu w przebiegu infekcji HIV.

Ryc. 5.

4. Przebieg zespołu Reitera u osób z infekcją HIV

• Winchester i wsp. – u ponad 50% chorych obecność klasycznej triady objawów (zapalenie spojówek, zapalenie cewki moczowej, zapalenie stawów)

• Ogólne objawy infekcji: adenopatia, stany podgorączkowe, utrata wagi, biegunka, nocne poty, uczucie znużenia

• Zmiany stawowe najczęściej dotyczą jednego stawu kończyny dolnej

• Stwierdznie zapalenia spojówek, zapalenie cewki moczowej, zapalenie szyjki macicy, zapalenie żołędzi - istotne dla rozpoznania

Ryc. 6.

Stwierdzenie zapalenia spojówek, zapalenia cewki moczowej, zapalenia szyjki macicy, zapalenia żołędzi – istotne dla rozpoznania.

• Nie ustalono dotychczas, jakie czynniki infekcyjne odgrywają główną rolę w wystąpieniu zespołu Reitera w przebiegu infekcji HIV
• Stwierdzono obecność bakterii:

– Salmonella

– Shigella

– Campylobacter

– Chlamydia

– Yersinia

• Obecność antygenu Chlamydii w komórkach błony maziowej chorych – możliwa penetracja patogenu do struktur stawowych.

V. Łuszczycowe zapalenie stawów w przebiegu AIDS

• 1985 r., Johnson – opis zaostrzenia objawów skórnych łuszczycy u chorych z AIDS
• Następnie opisy licznych przypadków różnych postaci zmian skórnych łuszczycowych i łuszczycopodobnych w tej grupie chorych
• Zmiany łuszczycowe w AIDS 3 x częściej niż w populacji
• U około 20% chorych na AIDS stwierdzana obecność zmian skórnych
• W niektórych przypadkach objawy odpowiadające kryteriom ŁZS
• Zmiany stawowe mogą pojawić się nagle, czasem również ponowne nasilenie zmian skórnych
• Objawy stawowe – postępujący przebieg
• Istotna zależność występowania zmian stawowych od obecności zmian łuszczycowych paznokci, podobnie jak w przypadkach ŁZS bez infekcji HIV
• Nagłe pojawienie się zmian skórnych i stawowych u chorych na AIDS oraz ich ciężki przebieg przemawia za istotną rolą infekcji oportunistycznych i potwierdza pośrednio znaczenie infekcji w inicjacji choroby w populacji niezainfekowanych HIV
• Wczesne ustalenie obecności infekcji HIV u chorych z objawami ŁZS – kluczowe znaczenie dla prowadzenia właściwego leczenia.

VI. Niezróżnicowane seronegatywne zapalenie stawów 

1. W przebiegu infekcji HIV stwierdzane objawy stawowe nieodpowiadające żadnym kryteriom przypisywanym określonym jednostkom nozologicznym – niezróżnicowane seronegatywne zapalenie stawów.

2. Objawy kliniczne niezróżnicowanego seronegatywnego zapalenia stawów:

• przebieg jednostawowy lub skąpostawowy
• zajęcie najczęściej stawów kolanowych i skokowych
• objawy towarzyszące: dactilitis, tendinitis, entezopatie, bolesne pięty
• ostry początek zapalenia stawów
• przebieg od 1 tyg. do wielu miesięcy
• silne dolegliwości bólowe i niepełnosprawność
• nieobecne objawy innej infekcji
• płyn stawowy niezapalny
• przewlekła miernie nasilona synovitis
• nieobecne zmiany radiologiczne

VII. Zespół suchości (Sjögrena) w przebiegu infekcji HIV 

• Niektóre objawy przypominające klasyczny zespół Sjögrena (keratoconjunctivitis, kserostomia, limfadenopatia, powiększenie ślinianek)
• Różnice:

Objawy typowe dla chorych z infekcją HIV w porównaniu z klasycznym zespołem Sjögrena:

1. Mniejsza skłonność do kseroftalmii.

2. Słabiej wyrażona kserostomia.

3. Objawy pozagruczołowe:

• śródmiąższowe limfocytarne zapalenie płuc
• limfocytarne zapalenie wątroby, żołądka, nerek
• limfocytarne aseptyczne zapalenie opon mózgowych

4. W przeciwieństwie do innych zespołów reumatycznych w przebiegu AIDS zespół limfoproliferacyjny przypominający zespół Sjögrena rokuje łagodny przebieg choroby.

5. Przypuszczenie, że antygen HLA-DR5 odgrywa protekcyjną rolę w tych przypadkach.

VIII. Inne zmiany w przebiegu infekcji HIV  

1. Opisywane zmiany, które należy różnicować z układowymi chorobami tkanki łącznej: zapaleniem wielomięśniowym, skórnomięśniowym, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem naczyń, zespołem Raynauda, zespołem Behçeta.

2. Objawy w przebiegu infekcji HIV mogą imitować idiopatyczne postaci tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia wielomięśniowego.

3. U chorych na TRU fałszywie dodatnie testy przeciwciał HIV, zarówno w teście wykonywanym techniką ELISA, jak i Western Blot

4. Wybitne zaostrzenie się przebiegu TRU po leczeniu antywirusowym

5. Istotne znaczenie w diagnostyce różnicowej – przebieg samej infekcji HIV, od asymptomatycznego początku choroby do pełnoobjawowego AIDS:

• ostry początek po zainfekowaniu retrowirusem – wysoki poziom wiremii, ewidentna aktywacja układu immunologicznego; obniżenie się liczby komórek CD4+, inwersja wskaźnika CD4+: CD8+ i bezwzględny wzrost limfocytów CD8+
• charakterystyczne pojawienie się specyficznej anty-HIV odpowiedzi antygenowej
• objawy choroby: 5–30 dni po ekspozycji, serokonwersja: od 1 do 10 tyg. po wystąpieniu ostrej choroby (najczęściej między 4–6 tyg.)
• II okres – stopień wiremii nieco się obniża lub osiąga tzw. szczytowy poziom; to stadium choroby trwa nawet do 10 lat, stopniowe obniżanie się limfocytów CD4+
• III okres choroby – na początku znaczący spadek liczby komórek CD4+, wzrost poziomu krążącego wirusa i zainfekowanych komórek; konstelacja zmian typowych dla AIDS

6. Objawy ze strony układu kostno-stawowego w każdym okresie choroby.

7. W populacji krajów zachodnich najczęściej obserwowane zmiany w późniejszym stadium, natomiast w krajach afrykańskich już we wczesnym okresie.

8. Mogą występować tylko izolowane objawy, jak artralgia lub mialgia

9. Artralgia:

• najczęstszy objaw
• może pojawić się w każdym okresie choroby
• występuje u 12–45% chorych
• umiarkowany lub bardzo silny ból, przejściowy lub przerywany, zwykle w jednym dużym stawie (kolana, barki, łokcie)
• opisywane także przypadki tzw. „ostrego bólowego zespołu stawowego:

a) częściej przed wprowadzeniem nowych terapii antywirusowych

b) zajęcie mniej niż 4 stawów

c) silny, przerywany ból

d) krótki, około 24-godzinny przebieg

e) najczęściej konieczne podanie silnych opioidowych analgetyków

f) zwykle w późnych okresach choroby

10. Mialgia:

• bardzo często występujący objaw w przebiegu infekcji HIV
• wcześnie opisana
•  trudności diagnostyczne w postaciach uogólnionych z fibriomialgią
• częściej odpowiedź na leczenie analgetykami

11. Zmiany patologiczne mięśni w postaci miositis z naciekami głównie limfocytów CD8.

12. Znamienne osłabienie mięśni proksymalnych – powikłanie po leczeniu azydo­tymidyną (AZT).

13. Wyniki biopsji mięśnia po kilkunastu miesiącach leczenia – wieloogniskowa, nekrotyzująca miopatia z charakterystycznymi ragged-red włóknami, wykazującymi patologię mito­chondriów, bez objawów zapalnych.

14. Objawy mięśniowe w tych przypadkach szybko ustępujące po odstawieniu leku.

IX. Przyczyny manifestacji stawowych w przebiegu infekcji HIV

X. Leczenie 

• Terapia chorych zainfekowanych HIV z objawami stawowymi bardzo trudna i mało skuteczna.

• NLPZ w wielu przypadkach lekami z wyboru, ale stwierdza się bardzo zróżnicowaną odpowiedź na ich stosowanie – od złagodzenia objawów do zupełnego braku poprawy.

• Okresowo stosowane analgetyki, od paracetamolu do silnych opioidów, czyli z III szczebli drabiny analgetycznej opracowanej przez WHO.

• Przeciwwskazanie do leczenia immunosupresyjnego, w tym metotreksatem, cyklofosfamidami, kortykosteroidami; mogą wystąpić najgroźniejsze manifestacje AIDS z zejściem śmiertelnym włącznie:
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii
• leukopenia
• encefalopatia
• mięsak Kaposiego

• Podejmowane próby stosowania leków przeciwmalarycznych (hydroksychlorochiny) i porównywania skuteczności ich działania z zydowudyną

• Chiang i wsp. – korzystne działanie hydroksychlorochiny szczególnie u chorych zainfekowanych HIV z manifestacjami stawowymi, zarówno na zmiany stawowe, jak i na przebieg choroby podstawowej.

• Niestosowane dotychczas leki antycytokinowe (mimo wykazania podwyższonej aktywności TNF-α, IL-1 i IL-6 w tkankach zajętych procesem patologicznym); u chorych z ogólną dysregulacją układu odpornościowego zastosowanie terapii antycytokinowej mogłoby pogłębić ten proces.

• Ostrożne podawanie leków dostawowych – możliwość wystąpienia septycznego zapalenia stawu, stwierdzanego u 0,3–3,5% chorych; oportunistyczne infekcje stawowe zwykle u chorych, którzy mają mniej niż 100/mm³ limfocytów CD4+, natomiast infekcje wywołane przez Staphylococcus aureus stwierdzane także u chorych, którzy mają więcej niż 250/ mm³ limfocytów CD4+ – w tych przypadkach dobra odpowiedź na konwencjonalną terapię antybiotykową.

! Kilkanaście lat obserwacji przypadków infekcji HIV z objawami stawowymi – pogląd, że przebieg manifestacji stawowych w ostatnim czasie, głównie z powodu leczenia antywirusowego, uległ zmianie.

! Mniej przypadków „ostrego zespołu bolesnych stawów”, większość chorych z objawami odpowiadającymi reaktywnym zapaleniom stawów, szczególnie z obecnością antygenu HLA B27.

! Odmienne wnioski na podstawie obserwacji pochodzących z Afryki – inne zmiany niż te obserwowane w populacji krajów zachodnich:

• ponad 80% chorych z objawami zespołu Reitera w I stadium choroby
• w jej zaawansowanym stadium brak objawów tego zespołu (w odróżnieniu od krajów zachodnich)
• u wszystkich chorych nieobecność antygenu HLA B27
• przebieg zmian stawowych w krajach afrykańskich bardzo ciężki, występowanie erozyjnego zapalenia wielostawowego z zajęciem nie tylko stawów kończyn dolnych, lecz również nadgarstków i rąk

! Zmiany w narządzie ruchu w przebiegu infekcji HIV wymagają dalszych badań epidemiologicznych, klinicznych i laboratoryjnych.

! Ich obecność nowym zadaniem dla reumatologów, szczególnie w diagnostyce różnicowej procesów zapalnych i przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.