Objawy stawowe u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Szpiczak mnogi (ang. multiple myeloma, MM) jest chorobą z grupy gammapatii monoklonalnych, w której dochodzi do klonalnej proliferacji atypowych plazmocytów, produkujących białko monoklonalne. Etiologia choroby jest nieznana, choć jej wystąpienie może być związane z wpływem promieniowania jonizującego lub ekspozycją na określone substancje chemiczne (Landgren i wsp. 2006).

W trakcie choroby pojawia się wiele dolegliwości ze strony różnych układów i narządów. Prawdopodobnie najlepiej poznanymi powikłaniami MM są zmiany w układzie kostnym, układzie nerwowym i w nerkach.

Nieco mniej uwagi poświęca się zmianom zachodzącym w stawach. Dostępna literatura przedmiotu dostarcza informacji o chorych z MM i z problemami reumatologicznymi częściej na podstawie analizy pojedynczych przypadków chorobowych aniżeli przeglądu większych grup pacjentów.

Bóle stawowe, kostne i mięśniowe są najczęstszym powodem kierowania pacjentów do reumatologa. Ich morfologicznym podłożem mogą być zmiany zapalne lub niezapalne w stawach i aparacie okołostawowym. Kliniczna istotność powstałych zmian wiąże sie z pogorszeniem sprawności pacjentów oraz z przewlekłymi zespołami bólowymi.

Świadomość ryzyka wystąpienia określonych chorób reumatologicznych u pacjentów z MM pozwala na szybką diagnostykę i skuteczną terapię. Z drugiej strony należy pamiętać, że objawy stawowe mogą należeć do pierwszych manifestacji MM. Zatem uważna ocena pacjenta już w poradni reumatologicznej może doprowadzić do postawienia rozpoznania wstępnego MM i właściwego pokierowania pacjenta do specjalisty hematologa.

Etiologiczny podział zmian w układzie ruchu obejmuje zmiany pierwotnie powstające w układzie kostnym oraz zmiany pierwotnie wywodzące się ze stawów i tkanek miękkich.

Zmiany w układzie ruchu zależne od patologii w układzie kostnym

Ewolucja zmian w układzie kostnym jest związana z pojawieniem się komórek nowotworowych w tkance kostnej, zmian w cechach fizyko-chemicznych tkanki kostnej oraz wydzielaniem przez komórki nowotworowe białek i cytokin działających prozapalnie. Ból pojawia się najczęściej w okolicy trzonów kręgowych kręgosłupa, żeber, miednicy, czaszki i kości długich kończyn. Zmiany osteolityczne w kościach i powstawanie osteoporozy doprowadzają do złamań patologicznych. Złamania trzonów kręgów mogą prowadzić do ucisku i uszkodzenia korzeni nerwów rdzeniowych z następowymi niedowładami i zaburzeniami czucia [2, 3].

Zmiany pierwotnie wywodzące się ze stawów i aparatu okołostawowego

Artropatia amyloidowa

W przebiegu szpiczaka mnogiego amyloidoza łańcuchów lekkich (AL) może stać się przyczyną powstawania tzw. artropatii amyloidowej. Podłożem morfologicznym artropatii amyloidowej jest odkładanie się złogów amyloidu w elementach stawowych (chrząstka, tkanka synowialna, tkanka kostna). W obrazie klinicznym obserwowane są najczęściej przewlekle zespoły bólowe dużych i małych stawów kończyn górnych i dolnych. Ból i poszerzenie obrysu stawowego mogą dotyczyć tylko jednego stawu. W przypadkach lokalizacji wielostawowych zmiany mogą wymagać różnicowania z chorobami zapalnymi stawów, w tym z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) [4, 5].

Ustalenie rozpoznania jest możliwe przy zastosowaniu technik obrazowania, takich jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny. Uzyskane obrazy uwidaczniają złogi amyloidu w błonie maziowej i chrząstce stawowej [6]. Klasyczne zdjęcie rentgenowskie pokazuje poszerzenie szpar stawowych i najczęściej brak nadżerek na powierzchniach stawowych kości – w przeciwieństwie do RZS, w którym obserwujemy zwężenie szpar stawowych i cechy destrukcji kostnej [7].

W surowicy krwi nie stwierdza się obecności czynnika reumatoidalnego, a laboratoryjne wskaźniki stanu zapalnego pozostają w zakresie wartości referencyjnych [8].

Pomocne w diagnostyce okazują się także badanie płynu stawowego (barwienie uzyskanego preparatu mikroskopowego czerwienią Kongo) [9] albo biopsja błony maziowej stawu [10].

Dnawe zapalenie stawów

Dna moczanowa jest chorobą, w której wysokie stężenie kwasu moczowego doprowadza do powstawania i okładania kryształów moczanu w stawach i tkankach pozastawowych. Wśród możliwych pozastawowych manifestacji klinicznych choroby znajduje się postać związana z odkładaniem moczanów w tkankach miękkich i kościach oraz w nerkach dająca objawy nefropatii moczanowej czy kamicy moczanowej [11].

Choroba najczęściej ma charakter wtórny [3]. Do głównych mechanizmów powstawania hiperurykemii i rozwoju dny moczanowej w przebiegu MM zalicza się wzrost poziomu kwasu moczowego na skutek wzrostu metabolizmu zasad purynowych oraz redukcję wydalania kwasu moczowego – jako efekt niewydolności nerek rozwijającej się w przebiegu MM.

Dnawe zapalenie stawów (DZS) jako ostra manifestacja dny moczanowej jest przyczyną silnego bólu, który lokalizuje się najczęściej w stawach kończyn dolnych. Zapalenie dotyczy najczęściej jednego lub kilku stawów. Zmienione chorobowo stawy są bolesne, obrzęknięte i zaczerwienione.

Stosowanie w leczeniu kolchicyny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w trakcie ostrego ataku jest względnie przeciwwskazane z powodu ich potencjalnej nefrotoksyczności. Wobec tego NLPZ należy stosować tylko w szczególnych sytuacjach i w możliwie najniższych dawkach.

Choroba nerek doprowadza do zmian farmakokinetyki kolchicyny. Ponadto preparat ten wchodzi w interakcje z innymi lekami, w tym – z cyklosporyną, antagonistami kanału wapniowego, ketokonazolem i itrakonazolem. Biorąc pod uwagę przedstawione ograniczenia w farmakoterapii, wydaje się, że leczenie steroidami przy zaawansowanej chorobie nerek może stanowić jedyny dostępny w codziennej praktyce dodatkowy obok wyżej wymienionych preparatów sposób postępowania w tym schorzeniu. W każdym przypadku napadu dny obowiązują niefarmakologiczne sposoby leczenia, m.in. unieruchomienie stawu, oraz zabiegi miejscowej krioterapii.

W leczeniu dny moczanowej w okresie międzynapadowym zalecane jest stosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej – allopurinolu lub febuksostatu. Ten pierwszy wymaga modyfikacji dawki w zależności od klirensu kreatyniny i generuje liczne działania niepożądane. Febuksostat (niedostępny na polskim rynku) jest metabolizowany głównie w wątrobie i w mniej więcej 50% zostaje wydalony z moczem w postaci niezmienionej lub aktywnego metabolitu. Lek ten może być bezpiecznie stosowany w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby i w przewlekłej chorobie nerek (stadia I-III). Leki nowej generacji stosowane w leczeniu dny moczanowej mogą zrewolucjonizować leczenie tej jednostki chorobowej. Z uwagi na ich ograniczoną dostępność nie są omawiane w niniejszej pracy.

Nie należy zapominać o działaniu leków losartan i fenofibrat, także obniżających stężenie kwasu moczowego. Mogą one być stosowane jako leczenie wspomagające u pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym i hiperlipidemią [12].

Zapalenie stawów w przebiegu krioglobulinemii

Zespół krioglobulinemii jest rzadkim powikłaniem MM. U prawie wszystkich pacjentów jest to krioglobulinemia typu I. W precypitatach stwierdza się wówczas immunoglobuliny jednej klasy i jednego typu.

Dolegliwości stawowe w przebiegu krioglobulinemii, towarzyszącej MM, to przede wszystkim artralgie (do 5% pacjentów) oraz, bardzo rzadko, zapalenie stawów. Przyczyną zapalenia wielostawowego może być krystalizacja krioglobulin w jamie stawu lub tkance synowialnej oraz w tkankach okołostawowych. W płynie stawowym odnajdywano krioglobuliny tworzące kryształy niedwójłomne lub słabo dwójłomne o kształcie rombu. Ten typ zapalenia stawów dobrze reaguje na leczenie steroidami dostawowo lub ogólnie [13, 14].

Leczenie za pomocą cyklofosfamidu, azatiopryny, steroidów, plazmaferezy oraz aktywne leczenie choroby podstawowej często nie przynosi stabilizacji stanu pacjenta. Podejmowane są próby jej leczenia przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD52 (alemtuzumab) [15].

Septyczne zapalenie stawów

Septyczne zapalenie stawów (SZS) należy do stanów wymagających pilnej pomocy reumatologa i ortopedy. Raptownie postępujące zniszczenie stawu może być powstrzymane tylko szybką i skuteczną interwencją. Dla lekarza niebędącego reumatologiem czy ortopedą istotne jest, by pamiętać, że septyczne zapalenie stawów przebiega z obrzękiem, ociepleniem i zaczerwienieniem stawu (ryc. 1). Pacjent opisuje swoje dolegliwości jako bardzo ciężkie. U chorych w starszym wieku oraz u pacjentów, którzy są poddawani leczeniu immunosupresyjnemu, mogą nie występować objawy ogólne i zaczerwienienie stawu. Ważny pozostaje fakt, że tylko u ok. 40–50% chorych z septycznym zapaleniem stawów leukocytoza w płynie stawowym wynosi powyżej 100 tys./mm³ – zatem obecność leukocytozy na poziomie 30 tys./mm³ nie wyklucza obecności infekcji [16].

Na algorytm diagnostyczny składa się ocena charakterystycznego obrazu klinicznego u pacjenta w grupie podwyższonego ryzyka SZS (przebyte zakażenia, immunosupresja, cukrzyca, uzależnienie od dożylnych leków narkotycznych, HIV), obecność wysokich wskaźników stanu zapalnego, leukocytoza, dodatnie posiewy krwi (w mniej więcej SZS 50% dodatnie) i płynu stawowego. Za każdym razem obowiązuje wykonanie badań obrazowych (RTG, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny stawu) w celu wykluczenia zapalenia szpiku kostnego w przyległych strukturach kostnych. Postępowaniem z wyboru pozostaje leczenie antybiotykami oraz drenaż stawu, stosowany w większości przypadków SZS. Przy zakażeniu drogą krwiopochodną konieczne jest pilne ustalenie pierwotnego ogniska infekcji.

Zespoły z ucisku nerwów obwodowych

Chorzy z MM prezentują objawy zespołu cieśni nadgarstka (ZCN) częściej w porównaniu z populacją ogólną i najczęściej łączy się to ze współistnieniem amyloidozy [17, 18, 19]. Dolegliwości te nie są przyczyną niepełnosprawności, lecz powodują miejscowy zespół bólowy, pogarszają jakość życia pacjenta, zaburzają sen i powodują dysfunkcję ręki.

Podłożem morfologicznym ZCN jest ucisk nerwu pośrodkowego w kanale nadgarstka. W przebiegu choroby dochodzi do zaburzenia funkcji czuciowej i ruchowej nerwu pośrodkowego. Do najważniejszych objawów choroby należą: nocne cierpnięcie palców rąk od I do IV, dodatnie próby prowokacyjne, obrzęk części grzbietowej dłoni oraz – w dalszym przebiegu – zanik mięśni kłębu. W wątpliwych przypadkach celowe jest wykonanie badania USG kanału nadgarstka z pomiarem pola powierzchni nerwu pośrodkowego na wysokości wejścia do kanału nadgarstka, oceną spłaszczenia nerwu w kanale nadgarstka i przesunięcia troczka zginaczy [20]. Złotym standardem diagnostycznym pozostaje badanie EMG.

Naciekanie stawu przez komórki szpiczakowe

Do rzadkich przyczyn artropatii zaliczyć można naciekanie stawu przez zmiany szpiczakowe zlokalizowane w tkankach okołostawowych. W literaturze przedmiotu opisywane są przypadki pacjentów z MM, u których stwierdzano obecność nieprawidłowych plazmocytów w tkankach okołostawowych jeszcze wcześniej niż w krwi obwodowej [21].

Podsumowanie

Zmiany w układzie kostno-stawowym u pacjentów z wywiadem szpiczaka mnogiego (MM) należą do częstych.

Wśród chorób reumatologicznych, spotykanych u tych pacjentów, pojawiają się takie, które pierwotnie wiążą się z patologią w kościach (np. osteoporoza ze złamaniami patologicznymi i ich następstwa), oraz takie, które są związane z patologią pierwotnie powstającą w stawach i aparacie okołostawowym (np. artropatia amyloidowa, dna moczanowa, septyczne zapalenie stawów, zapalenie stawów w przebiegu krioglobulinemii). Diagnostyka różnicowa chorób reumatologicznych często wymaga dużego doświadczenia klinicznego, ponieważ obraz chorobowy może być zafałszowany z powodu przyjmowania leków o działaniu immunosupresyjnym. Badania obrazowe – szczególnie rezonans magnetyczny, analiza płynu stawowego i ocena błony maziowej – są bardzo pomocne w postawieniu ostatecznego rozpoznania. Terapia chorób reumatologicznych wymaga uwzględnienia uszkodzeń narządowych powstających w przebiegu choroby podstawowej (MM). Skuteczna interwencja reumatologa zmniejsza ryzyko pojawiania się trwałych uszkodzeń układu ruchu i następowej niepełnosprawności oraz poprawia jakość życia pacjentów.

Piśmiennictwo

1. Landgren O., Zhang Y., Zahm S.H. i wsp. Risk of Multiple Myeloma following Medication Use and Medical Conditions: A Case-Control Study in Connecticut Woman. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev December 2006 15; 2342.

2. Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. Semin Oncol 2010 Oct; 37 Suppl 2: S15–29.

3. Talamo G., Farooq U., Zangari M. i wsp. Beyond the CRAB Symptoms: A Study of Presenting Clinical Manifestations of Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Dec 1; 10 (6): 464–468.

4. Katoh N., Tazawa K. i wsp. Systemic AL amyloidosis mimicking rheumatoid arthritis. Intern Med 2008; 47 (12): 1133–1138.

5. de Ruiter E.A., Ronday H.K., Markusse H.M. Amyloidosis mimicking rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1998; 17 (5): 409–411.

6. Krause E., Argiles A., Bataille R. i wsp. Synovial amyloidosis disclosing myeloma. Clinical, arthroscopic and immunochemical aspects. Rev Rhum Mal Osteoartic 1988 Jul–Sep; 55 (9): 689–692.

7. Leonard P.A., Clegg D.O., Lee R.G. Erosive arthritis in a patient with amyloid arthropathy. Clin Rheumatol 1985 Jun; 4 (2): 212–217.

8. Alpay N., Artim-Esen B., Kamali S., Gül A., Kalayoğlu-Beşişik S. Amyloid arthropathy mimicking seronegative rheumatoid arthritis in multiple myeloma: case reports and review of the literature. Amyloid 2009 Dec; 16 (4): 226–231.

9. Gordon D.A., Pruzanski W., Ogryzlo M.A. Synovial fluid examination for the diagnosis of amyloidosis. Ann Rheum Dis 1973 September; 32 (5): 428–430.

10. Fujishima M., Komatsuda A., Imai H. i wsp. Amyloid arthropathy resembling seronegative rheumatoid arthritis in a patient with IgD-kappa multiple myeloma. Intern Med 2003 Jan; 42 (1): 121–124.

11. Halabe A., Sperling O. Uric acid nephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab 1994; 20 (6): 424–431.

12. Schlesinger N., Dalbeth N., Perez-Ruiz F. Gout-what are the treatment options? Expert Opin Pharmacother 2009 Jun; 10 (8): 1319–1228.

13. Langlands D., Dawkins R., Matz I. Arthritis associated with a crystallizing cryoprecipitable IgG paraprotein. Am J Med 1980; 68: 461–465.

14. Rodriguez-Paez A.C., Seetharaman M., Brent L.H. Cryoglobulin crystal arthropathy in a patient with multiple myeloma. J Clin Rheumatol. 2009 Aug;15 (5): 238–240.

15. Chu D., Stevens M., Gladstone D.E. Severe, refractory, non-malignant type I cryoglobulinemia treated with alemtuzumab. Rheumatol Int 2007 Oct; 27 (12): 1173–1175.

16. West S. Rheumatology Secrets, 2^nd edition Philadelphia, Mosby edition, 2002.

17. Prokaeva T., Spencer B., Kaut M. i wsp. Soft tissue, joint, and bone manifestations of AL amyloidosis: clinical presentation, molecular features, and survival. Arthritis Rheum 2007 Nov; 56 (11): 3858–3868.

18. Kyle R.A., Eilers S.G., Linscheid R.L., Gaffey T.A. Amyloid localized to tenosynovium at carpal tunnel release. Natural history of 124 cases. Am J Clin Pathol 1989 Apr; 91 (4): 393–397.

19. Fenves A.Z., Emmett M., White M.G. i wsp. Carpal tunnel syndrome with cystic bone lesions secondary to amyloidosis in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1986 Feb; 7 (2): 130–134.

20. Buchberger W., Judmaier W., Birbamer G., Lener M., Schmidauer C. Carpal tunnel syndrome: diagnosis with high-resolution sonography. AJR Am J Roentgenol 1992; 159: 793–798.

21. Roux S., Fermand J.P., Brechignac S., Mariette X., Kahn M.F., Brouet J.C. Tumoral joint involvement in multiple myeloma and Waldenströms macroglobulinaemia- report of 4 cases. J Rheumatol 1996; 23: 2175–2178.

e-mail: jaceol@poczta.onet.pl

„Przegląd Reumatologiczny” nr 4/2011 (38), s. 1-2.