Czytaj również:Tętnicze nadciśnienie płucne, Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego , Nadciśnienie płucne u pacjentów z chorobami układowymi tkanki łącznej

Dr n. med. Otylia KOWAL - BIELECKA

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku

Nadciśnienie płucne

Przyczyny, klasyfikacja, ocena ciężkości oraz prognoza.

Przyczyny i klasyfikacja nadciśnienia płucnego 

Nadciśnienie płucne (NP) definiowane jest jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure, mPAP) równe lub większe niż 25 mm Hg w spoczynku [1–2]. Nadciśnienie płucne może występować w przebiegu różnych chorób bezpośrednio lub pośrednio obejmujących krążenie płucne (tab. 1) [2]. Zgodnie z klasyfikacją kliniczną NP uaktualnioną w czasie ostatniej konferencji poświęconej NP, która odbyła się w Dana Point w 2008 roku, wskazuje się pięć różnych kategorii NP różniących się patogenezą, rokowaniem oraz strategią terapeutyczną.

Grupę pierwszą stanowi tętnicze nadciśnienie płucne (TNP), w którym proces patologiczny pierwotnie obejmuje tętnice płucne. Wskutek choroby dochodzi do proliferacji błony wewnętrznej i środkowej małych tętnic płucnych skutkującej pogrubieniem ich ścian z wtórnym zmniejszeniem światła naczyń i wzrostem oporu w krążeniu płucnym. Ta postać NP została dotychczas najlepiej scharakteryzowana, co jest efektem między innymi wynalezienia skutecznych sposobów leczenia TNP. Tętnicze NP może występować w postaci idiopatycznej, wrodzonej (w tym w związku z mutacją określonych genów), w wyniku ekspozycji na niektóre toksyny/leki lub w przebiegu innych stanów chorobowych. Do tej grupy zalicza się także TNP występujące w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej.

Grupę drugą stanowi NP rozwijające się w przebiegu chorób lewego serca. W tej grupie istotnym czynnikiem prowadzącym do rozwoju NP jest zastój w krążeniu płucnym, czego hemodynamicznym wyrazem jest wzrost ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (ang. pulmonary wedge pressure, PWP) powyżej 15 mm Hg. Zmiany patologiczne obejmują poszerzenie i pogrubienie żył płucnych, poszerzenie kapilar płucnych, obrzęk śródmiąższowy, krwotoki pęcherzykowe oraz powiększenie naczyń limfatycznych. Może dojść do zmian w tętnicach płucnych w postaci przewlekłego skurczu, prawdopodobnie na drodze odruchowej, i/lub nieodwracalnej przebudowy ścian tętnic płucnych z wtórnym zmniejszeniem ich światła i wzrostem oporu w krążeniu płucnym.

Grupę trzecią stanowią przypadki NP rozwijającego się w przebiegu przewlekłych chorób płuc i/lub hipoksemii. Patogeneza tej postaci NP jest złożona i obejmuje odruchowy – wskutek hipoksemii – skurcz naczyń płucnych oraz uszkodzenie naczyń płucnych jako wynik procesu zapalnego, efektów toksycznych (dym papierosowy) lub ucisku mechanicznego wynikających z istoty choroby płuc.

Grupa czwarta obejmuje przypadki NP rozwijającego się wskutek obliteracji światła naczyń płucnych spowodowanej zatorami i/lub zakrzepicą in situ. W postaci przewlekłej masy zakrzepowo-zatorowe ulegają wtórnemu zwłóknieniu, co prowadzi do zmniejszenia światła i wzrostu oporów w krążeniu płucnym.

Do grupy piątej zaliczane są przypadki NP o niejasnej lub wieloczynnikowej patogenezie.

Klasyfikacja hemodynamiczna nadciśnienia płucnego 

Z punktu widzenia praktycznego, w tym z uwagi na wpływ na decyzje terapeutyczne, istotne znaczenie ma klasyfikacja hemodynamiczna NP (tab. 2) [2]. Zgodnie z tą klasyfikacją wyróżniono: przedwłośniczkowe NP (ang. precapillary pulmonary hypertension), pozawłośniczkowe NP (ang. postcapillary pulmonary hypertension), nadciśnienie płucne bierne (ang. passive pulmonary hypertension) i nieproporcjonalne NP (ang. out of proportion pulmonary hypertension). Przedwłośniczkowe NP charakteryzuje się podwyższonym średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej (mPAP ≥ 25 mm Hg), co jest istotą każdej postaci NP, oraz prawidłowymi wynikami ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (PWP ≤ 15 mm Hg). Ten typ NP występuje w przebiegu TNP, NP towarzyszącego chorobom płuc, NP o etiologii zakrzepowo-zatorowej oraz w przebiegu NP o etiologii niejasnej lub wieloczynnikowej. W pozawłośniczkowym NP (zwanym dawniej nadciśnieniem żylnym) mamy do czynienia z podwyższonym ciśnieniem zaklinowania w kapilarach płucnych (PWP > 15 mm Hg), co świadczy o zastoju w krążeniu płucnym. Ten typ NP występuje w przypadkach NP w przebiegu choroby lewego serca. Ocena gradientu płucnego (ang. transpulmonary gradient, TPG) będącego różnicą pomiędzy średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej (mPAP) a ciśnieniem zaklinowania (PWP) pozwala na wyróżnienie biernego NP, charakteryzującego się gradientem płucnym mniejszym lub równym 12 mm Hg, oraz nieproporcjonalnego (out of proportion) NP, w którym wartość gradientu płucnego przekracza wartość 12 mm Hg. Chociaż brak jest obecnie odpowiednich badań klinicznych, to istnieją przesłanki pozwalające przypuszczać, że leki stosowane w leczeniu TNP mogą mieć również korzystny efekt w leczeniu nieproporcjonalnego NP. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia NP dopóki nie zostanie udokumentowana skuteczność i bezpieczeństwo tego typu leczenia, pacjenci z nieproporcjonalnym NP mogą otrzymywać leki stosowane w TNP tylko w ramach odpowiednio opracowanych badań klinicznych [2].

Należy zauważyć, że u chorych z układowymi chorobami tkanki łącznej mogą występować różne postaci NP. W opublikowanym w 2009 r. badaniu prospektywnym grupy francuskiej wśród 384 chorych z twardziną układową, obserwowanych przez średni (SD) okres 41,03 ± 5,66 miesięcy, TNP rozwinęło się u 8 (2%) chorych, pozawłośniczkowe nadciśnienie płucne u kolejnych 8 (2%) pacjentów, a nadciśnienie płucne w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc u 2 pacjentów (0,5%) [3].

Ocena ciężkości oraz prognozowanie 

Ocena stopnia zaawansowania (ciężkości) choroby ma kluczowe znaczenie, ponieważ jest głównym determinantem prognozy oraz decyzji terapeutycznych. W miarę postępu NP dochodzi do nasilenia zaburzeń hemodynamicznych, głównie w krążeniu płucnym, ograniczenia wydolności fizycznej oraz rozwoju prawokomorowej niewydolności krążenia. W związku z powyższym zaawansowanie choroby można wyrazić szeregiem parametrów klinicznych, hemodynamicznych lub biochemicznych. Poszczególne parametry, których wartość prognostyczna była ustalana w oparciu o duże badania epidemiologiczne, mogą mieć zróżnicowaną wartość prognostyczną w odniesieniu do indywidualnego pacjenta. Poza tym w przypadku niektórych parametrów nie ma dokładnych punktów odcięcia pozwalających na jednoznaczną interpretację wyniku w konkretnych przypadkach klinicznych. Dlatego, zgodnie z najnowszymi wytycznymi europejskimi, ocena zaawansowania NP powinna mieć charakter kompleksowy i obejmować parametry kliniczne, wyniki badań nieinwazyjnych oraz badań hemodynamicznych [2].

W tab. 3 wymieniono wskaźniki o największej wartości prognostycznej w praktyce klinicznej [2, 4]. Należy zaznaczyć, że większość danych dotyczy TNP, które było dotychczas najlepiej zbadane w związku z dostępnością nowych, skutecznych leków. Objawy prawokomorowej niewydolności krążenia oraz omdlenia, będące wyrazem zmniejszonego rzutu serca, mają złe znaczenie prognostyczne. Szybki postęp choroby wyrażający się między innymi narastaniem obrzęków, koniecznością intensyfikacji leczenia moczopędnego, wzrostem częstości epizodów omdleń, nasileniem częstości i/lub czasu trwania bólów w klatce piersiowej, jest również złym czynnikiem prognostycznym. Ograniczenie wydolności fizycznej jest jednym z głównych objawów klinicznych NP. Jedną z najprostszych i najczęściej stosowanych metod oceny wydolności fizycznej jest określenie klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji nowojorskiego towarzystwa kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA), zmodyfikowanej dla potrzeb NP przez Światową Organizację Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO). Określenie klasy funkcjonalnej opiera się na ocenie wielkości wysiłku, który powoduje wystąpienie objawów klinicznych, takich jak: duszność, zmęczenie, ból w klatce piersiowej czy uczucie zagrożenia omdleniem. Szczegółowa klasyfikacja została przedstawiona w tab. 4. Istnieje zależność pomiędzy klasą funkcjonalną wg NYHA/WHO a długością życia u chorych z NP. Pacjenci w klasie I i II rokują lepiej, natomiast klasa III i IV związane są ze złym rokowaniem [2]. Inną metodą oceny wydolności fizycznej jest pomiar odległości, jaką pacjent jest w stanie przebyć w ciągu 6 minut (6-minutowy test chodu). Ergospirometryczna próba wysiłkowa (ang. cardiopulmonary exercise testing, CPET) stanowi połączenie testu wysiłkowego z pomiarami gazów w powietrzu oddechowym. Zużycie tlenu w szczytowej fazie wysiłku w czasie próby CPET ma wartość prognostyczną u chorych z TNP. Stężenie peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide, BNP) i N-końcowego fragmentu propeptydu BNP (ang. N-terminal proBNP, NT-proBNP) rośnie w przypadku niewydolności krążenia. Jakkolwiek mało swoiste, stężenie BNP/NT-proBNP w osoczu jest dobrym wskaźnikiem przeciążenia prawej komory w przebiegu NP. Spośród wielu parametrów echokardiograficznych ocena wysięku w osierdziu oraz amplitudy ruchu pierścienia zastawki trójdzielnej (ang. tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE) mają nie tylko udokumentowaną wartość prognostyczną, ale mogą też być oceniane u zdecydowanej większości pacjentów z TNP. W badaniu inwazyjnym dobrą wartość prognostyczną ma ciśnienie w prawym przedsionku oraz indeks sercowy. Natomiast ciśnienie w tętnicy płucnej oceniane metodą inwazyjną, jakkolwiek ma znacznie prognostyczne, uważane jest za mniej wiarygodne, ponieważ wartości ciśnienia mogą ulec obniżeniu w skrajnie ciężkich przypadkach TNP wskutek niewydolności prawokomorowej. Warto zaznaczyć, że ciśnienie w tętnicy płucnej określane echokardiograficznie w oparciu o szybkość fali zwrotnej nie ma wartości prognostycznej.

W oparciu o całokształt obrazu klinicznego oraz wyników badań dodatkowych stan pacjenta z TNP klasyfikowany jest jako:

1. stabilny i zadowalający,

2. stabilny i niezadowalający lub

3. niestabilny i pogarszający się.

Pacjent w stanie stabilnym i zadowalającym powinien spełniać wszystkie lub zdecydowaną większość parametrów wymienionych w kolumnie pierwszej tab. 3 (wskaźniki dobrej prognozy). Pacjent w stanie złym i pogarszającym się spełnia kryteria złej prognozy wymienione w ostatniej kolumnie tab. 3.

Pacjenci, którzy spełniają tylko część kryteriów dobrej prognozy, klasyfikowani są do grupy pośredniej jako będący w stanie stabilnym niezadowalającym. W przypadku tych pacjentów ocena rokowania powinna uwzględnić inne czynniki prognostyczne, które nie zostały uwzględnione w tab. 3. Należą do nich między innymi: choroby współistniejące oraz wiek pacjenta (skrajny wiek jest złym czynnikiem prognostycznym).

Rokowanie w NP zależy również od przyczyn NP. Pacjenci z TNP w przebiegu twardziny układowej rokują gorzej niż pacjenci z samoistnym TNP. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia wskazujące, że szczególnie złe rokowanie mają pacjenci z twardziną układową powikłaną śródmiąższową chorobą płuc i NP. W opublikowanych w 2009 r. dwóch badaniach, brytyjskim i amerykańskim, 3-letnie przeżycie pacjentów z twardziną układową powikłaną śródmiąższową chorobą płuc i NP wynosiło odpowiednio: 28% i 39% i było niższe w porównaniu z pacjentami z twardziną układową i TNP (odpowiednio: 48%, i 64%) [5, 6]. Nie stwierdzono związku pomiędzy stosowanym leczeniem a przeżyciem [5].

Omawiając metody oceny zaawansowania NP oraz wartość prognostyczną poszczególnych objawów i testów klinicznych, należy zwrócić uwagę na to, że niektóre testy są mało swoiste, a na ich wyniki mogą mieć wpływ choroby współistniejące lub – w przypadku układowych chorób tkanki łącznej – współistniejące powikłania ze strony innych układów i narządów. W 2009 r. ukazały się dwie niezależne analizy wskazujące, że na wynik sześciominutowego testu chodu, uważanego za podstawowy test oceny wydolności fizycznej u chorych z TNP, u chorych z twardziną układową może wpływać wiele czynników, w związku z czym jego wartość w ocenie rokowania u chorych z powikłaniami płucnymi twardziny układowej jest mniejsza niż u chorych z idiopatycznym NP [7, 8].

W grupie 87 kolejnych pacjentów z twardziną układową dystans przebyty w ciągu sześciu minut korelował zarówno z wartościami skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej, jak i wynikami testów czynnościowych płuc (FVC, DLCO) oraz stężeniem białka CRP. W analizie wieloczynnikowej dystans przebyty w ciągu sześciu minut wykazał niezależny związek jedynie z wapnicą tkanek. Nie stwierdzono związku pomiędzy wynikami sześciominutowego testu chodu a parametrami oddechowymi, w tym desaturacją wysiłkową oraz obecnością nadciśnienia płucnego [7].

W drugim badaniu, które prowadzili Garin i wsp., obejmującym 80 pacjentów z twardziną układową, wśród których 33 miało śródmiąższowa chorobę płuc, 13 – TNP, 19 – śródmiąższową chorobę płuc i NP, a u 15 nie stwierdzono żadnego z powikłań płucnych, nie było różnic w średniej odległości przebytej w czasie sześciu minut pomiędzy poszczególnymi grupami. Ból nóg był głównym czynnikiem ograniczającym odległość przebytą w czasie 6 minut u chorych bez powikłań płucnych, natomiast w grupie chorych z powikłaniami płucnymi duszność była głównym powodem ograniczenia wysiłku fizycznego [8].

Bardziej swoiste niż ocena dystansu przebytego przez pacjenta wydają się pomiary saturacji tlenem krwi tętniczej w czasie wysiłku (sześciominutowego testu chodu), jednak są konieczne dalsze badania potwierdzające jej przydatność u chorych z NP w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej.

Podsumowanie

Nadciśnienie płucne jest stanem hemodynamicznym i patofizjologicznym, który może mieć różne podłoże patogenetyczne oraz występować w przebiegu różnych chorób. Dotychczas najlepiej poznano tętnicze nadciśnienie płucne, co wiąże się między innymi z wynalezieniem skutecznych metod leczenia tej postaci NP.

Właściwa diagnostyka różnicowa przyczyn nadciśnienia płucnego ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego postępowania terapeutycznego w NP.

Ocena stanu zaawansowania choroby oraz prognozy u chorego z NP powinna opierać się na kompleksowej analizie parametrów klinicznych, wyników badań hemodynamicznych oraz biochemicznych.

Tętnicze NP w przebiegu twardziny układowej rokuje gorzej niż samoistne TNP. Szczególnie złe rokowanie jest związane ze współistnieniem śródmiąższowej choroby płuc i NP.

Tab. 1. Kliniczna klasyfikacja nadciśnienia płucnego wg ustaleń z Dana Point, 2008 r. (zmodyfikowane wg Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537)

ALK1 = ang. activin receptor-like kinase type 1, BMPR2 = receptor białka morfogenetycznego kości 2, ang. bone morphogenetic protein receptor 2

Tab 2. Hemodynamiczna klasyfikacja nadciśnienia płucnego wg ustaleń z Dana Point, 2008 (zmodyfikowane wg Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537)

CO = wyrzut serca (ang. cardiac output), NP. = nadciśnienie płucne, mPAP = średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure), PH = ang. nadciśnienie płucne PWP = ciśnienie zaklinowania (ang. pulmonary wedge pressure), TPG = gradient płucny (ang. transpulmonary gradient) wyliczany jako różnica pomiędzy średnim cienieniem w tętnicy płucnej (mPAP) a ciśnieniem zaklinowania (PWP)

Tab. 3. Parametry o ustalonym znaczeniu dla oceny ciężkości choroby i prognozy w tętniczym nadciśnieniu płucnym (zmodyfikowane wg McLaughlin i McGoon. Pulmonary arteria hypertension. Circulation 2006; 114: 1417–1431 i Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537). Objaśnienia w tekście

Tab. 4. Funkcjonalna klasyfikacja nadciśnienia płucnego według nowojorskiego towarzystwa kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA) zmodyfikowana przez WHO (ang. World Health Organization) dla potrzeb NP (zmodyfikowane wg Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537)

NP = nadciśnienie płucne

Piśmiennictwo

1. Hoeper M.M. Definition, classification, and epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 2009; 30: 369–375.
2. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537.
3. Hachulla E., de Groote P., Gressin V et al. The Three-Year Incidence of Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Systemic Sclerosis in a Multicenter Nationwide Longitudinal Study in France. Arthritis Rheum 2009; 60: 1831–1839.
4. McLaughlin i McGoon. Pulmonary arteria hypertension. Circulation 2006; 114: 1417–1431.
5. Condliffe R., Kiely D.G., Peacock A.J. i wsp. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 151–157.
6. Mathai S.C., Hummers L.K., Champion H.C. i wsp. Survival in pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2009; 60: 569–577.
7. Schoindre Y., Meune C., Dinh-Xuan A.T. i wsp. Lack of specificity of the 6-minute walk test as an outcome measure for patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2009; 36: 1481–1485.
8. Garin M.C., Highland K.B., Silver R.M. i wsp. Limitations to the 6-minute walk test in interstitial lung disease and pulmonary hypertension in scleroderma. J Rheumatol 2009; 36: 330–336.

„Przegląd Reumatologiczny”  nr 4/2010 (33), s. 1-3.