Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Czytaj również: Tętnicze nadciśnienie płucne,  Nadciśnienie płucne,  Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego ,Nadciśnienie płucne. Występowanie w układowych chorobach tkanki innych niż twardzina układowa.

 

 

 

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Anna FIJAŁKOWSKA

Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

 

 

Nadciśnienie płucne u pacjentów z chorobami układowymi tkanki łącznej

 

Prowadzenie ciężko chorych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami układowymi tkanki łącznej wymaga współpracy reumatologa i ośrodka wyspecjalizowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego.

 

Nadciśnienie płucne występujące u pacjenta z choroba układową tkanki łącznej (CTD) jest istotnym problemem klinicznym, wymagającym od lekarza reumatologa nie tylko przeprowadzenia skomplikowanej procedury diagnostycznej, ale też trudnych decyzji terapeutycznych. A ostatnio stawia się jeszcze pytanie o zasadność aktywnych badań przesiewowych w kierunku nadciśnienia płucnego u chorych z CTD, szczególnie z postacią ograniczoną twardziny, ponieważ tętnicze nadciśnienie płucne jest jednym z głównych powodów zgonów u tych pacjentów.

 

 

Definicja i klasyfikacja nadciśnienia płucnego

 Nadciśnienie płucne  (NP) to stan kliniczny oznaczający nieprawidłowy, czyli równy lub przekraczający 25mmHg, wzrost średniego ciś­nienia w tętnicy płucnej mierzonego w trakcie cewnikowania prawego serca (RHC) w spoczynku.  Ta nowa definicja NP to wynik ustaleń 4-tego Światowego Sympozjum Nadciśnienia Płucnego z Dana Point z 2008 r, przyjętych przez amerykańskie i europejskie towarzystwa kardiologiczne.

 

 NP nie jest jednorodną jednostką klinicz­ną ani patologiczną i najczęściej występuje w przebie­gu chorób lewego serca i płuc. W najnowszej klasyfikacji NP (Dana Point z 2008r), wyróżnia się ponadto grupę zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego oraz tętnicze nadciśnienie płucne. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) stanowi około 3,5%-5% wszystkich przypadków NP, a wywołane jest patologią małych tętnic płucnych, stąd nazwa tętnicze nadciśnienie płucne (TNP). W klasyfikacji z Dana Point  tworzy ono grupę 1-wszą NP.  Warunkiem rozpoznania TNP jest stwierdzenie w RHC prawidłowego czyli <15mmHg ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, które różnicuje TNP od tzw. żylnego NP czyli spowodowanego chorobami lewego serca.

 

U pacjenta z CTD może wystąpić każdy z typów NP- w przebiegu uszkodzenia lewego serca, zajęcia miąższu płuc przez chorobę podstawową, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ale także właśnie tętnicze NP. Precyzyjne zdiagnozowanie tej postaci NP jest kluczowe dla ustalenia odpowiedniej strategii terapeutycznej z możliwością włączenia leków celowanych na naczynia płucne.

 

TNP wyróżnia spośród innych grup NP bardzo agresywny przebieg ze złym rokowaniem, ale paradoksalnie, również stosunkowo najlepiej poznana patogeneza. Ponadto od ponad 10 lat dostępne są zarejestrowane w tym wskazaniu specjalistyczne leki o działaniu wazodilatacyjnym na tętnice płucne, które mają korzystnie wpływać na przebieg leczenia pacjentów z TNP.

 

W TNP dochodzi do przebudowy wszystkich elementów ściany naczyniowej, czemu towarzyszy skurcz naczyń i zawężanie ich światła, a także elementy stanu zapalnego oraz zakrzepicy. Prowadzi to do istotnego wzrostu płucnego oporu naczyniowego, a w konsekwencji — znacznego przeciążenia ciśnieniowego prawej komory, prawokomorowej niewydolności serca i zgonu chorego.

 

TNP obejmuje postaci: idiopatyczną, dziedziczoną, wywołaną przez leki lub toksyny oraz TNP towarzyszące wybranym chorobom, w tym chorobom tkanki łącznej (CTD), wrodzonym wadom serca z przeciekiem systemowo-płucnym, zakażeniu HIV i nadciśnieniu wrotnemu. W grupie 1’ w chorobie zarostowej żył płucnych (PVOD), najcięższej, najbardziej agresywnej postaci TNP, zmiany występują również w małych żyłach płucnych. Rokowanie pacjentów z TNP zależy od jego postaci i poza grupą 1’ i pacjentami z HIV, najgorzej rokują chorzy z TNP towarzyszącym CTD.

 

Częstość TNP określano w kilku narodowych rejestrach. W rejestrze francuskim z 2005r oceniono, że chorobowość TNP wynosi 15 przypadków, a roczna zapadalność 2,4 przypadka na 1 milion  mieszkańców. TNP związane z CTD stanowiło 15,3% wszystkich przypadków TNP, z czego 76% chorych miało twardzinę układową, a 15% toczeń trzewny.

 

 

 

Tętnicze nadciśnienie płucne w różnych chorobach CTD

TNP może towarzyszyć wielu chorobom układowym tkanki łącznej: twardzinie układowej, toczniowi trzewnemu, zapaleniu skórno-mięśniowemu i wielomięśniowemu, mieszanej choroby tkanki łącznej, zespołu Sjogrena, a także reumatoidalnego zapalenia stawów.

 

  • U chorych z postacią ograniczoną twardziny ( dawniej zespół CREST), stosując ścisłe kryteria z RHC częstość TNP ocenia się na 8%-12%. Czynnikami ryzyka rozwoju TNP w twardzinie układowej są: ograniczona postać twardziny, późny wiek wystąpienia choroby, objaw Raynaud, nieprawidłowości w mechanice oddychania: obniżone DLCO, FVC/DLCO < 1,6, ale również podwyższone stężenie NT-proBNP oraz obecność przeciwciał np.anty-U3 RNP.

  • Toczeń trzewny układowy może również w 0,5% - 14% przypadków przebiegać z TNP. TNP towarzyszące toczniowi układowemu zwykle występuje u młodych kobiet zespołem Raynaud. Rokowanie wśród tych pacjentów jest bardzo złe z 2-letnim przeżyciem 25%-50%.

  • Częstość TNP w mieszanej chorobie tkanki łącznej nie jest dokładnie zbadana, ale są dane sugerujące, że nawet 50% chorych może rozwijać TNP. Czasem ciśnienie w tętnicy płucnej obniża się u nich w trakcie leczenia immunosupersyjnego.

  • W innych CTD brak jest danych epidemiologicznych dotyczących częstości TNP.

Aktualne zasady postępowania w przypadku podejrzenia lub rozpoznania nadciśnienia płucnego określają wspólne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology - ESC) i Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (European Respiratory Society - ERS) z 2009r. Wytyczne dotyczące pacjentów z TNP i CTD zawarto w tabeli 1.

 

 

 

Rozpoznawanie tętniczego nadciśnienia płucnego.

Objawy TNP są bardzo niespecyficzne. Najczęściej chorzy skarżą się na narastające upośledzenie tolerancji wysiłku i/lub bóle w klatce piersiowej, a czasem zasłabnięcia przy wysiłkach fizycznych. Podejrzenie NP stawia się jednak najczęściej na podstawie wyniku badania echokardiograficznego.

 

Wytyczne ESC/ERS arbitralnie określiły kryteria echokardiograficzne podejrzenia NP: powinno się sugerować rozpoznanie NP jako „prawdopodobne”, kiedy maksymalna prędkość fali zwrotnej trójdzielnej (TIPV) przekracza 3,4 m/s, co odpowiada szacowanemu ciśnieniu skurczowemu w tętnicy płucnej (e-PASP) 50 mmHg.  Jeśli TIPV jest ≤ 2,8 m/s czyli e-PASP ≤ 36mmHg to rozpoznanie NP jest „nieprawdopodobne”. Wartości pośrednie to NP „możliwe”. Powinno się również ocenić, czy nie występują inne echokardiograficzne cechy sugerujące NP, jak zwiększona prędkość strumienia niedomykalności zastawki tętnicy płucnej i krótki czas akceleracji wyrzutu krwi z prawej komory do tętnicy płucnej. Powiększona prawa komora lub/i prawy przedsionek, nieprawidłowy kształt i ruch przegrody międzykomorowej, pogrubienie ścian prawej komory i poszerzenie pnia tętnicy płucnej mogą również sugerować NP.  

 

Każdy chory na CTD, szczególnie twardzinę układową, przy niewyjaśnionej duszności lub ograniczeniu tolerancji wysiłku niewspółmiernych do zmian w innych narządach, wymaga przeprowadzenia badania echokardiograficznego z oszacowaniem skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej i oceną funkcji prawej komory.

 

Strategia diagnostyczna pacjenta z CTD z podejrzeniem NP powinna zmierzać do wykluczenia lub potwierdzenia najczęstszych przyczyn NP czyli chorób lewego serca  i chorób płuc szczególnie przebiegających z hipoksemią.

 

W badaniu echokardiograficznym powinno ocenić się funkcję skurczową i rozkurczową lewej komory oraz stan zastawek lewego serca. Niezbędne  jest następnie wszechstronne badanie układu oddechowego z gazometrią krwi tętniczej i spirometrią, a także badaniem czynnościowym układu  oddechowego z pomiarem całkowitej pojemności oddechowej (TLC) i pojemności  dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Należy również wykonać obrazowanie płuc w tomografii komputerowej (TK), a zwłaszcza u chorego z CTD, TK wysokiej rozdzielczości (HRCT) z oceną miąższu płucnego i określeniem stopnia zaawansowania ewentualnej choroby śródmiąższowej płuc. W HRCT można też stwierdzić, czy nie występują cechy sugerujące chorobę zarostową żył płucnych.

 

Niezbędna jest też diagnostyka w kierunku zakrzepowo-zatorowego NP ze scyntygrafią perfuzyjną płuc, poszerzoną czasem o tomografię komputerową z opcją naczyniową.

 

Dopiero wykluczenie tych rodzajów NP upoważnia do podejrzenia TNP. Postawienie rozpoznania NP zawsze wymaga jednak jego potwierdzenia w RHC. Dla chorych z TNP konieczne jest wykonanie ostrej próby reaktywności naczyń płucnych w trakcie RHC. Tylko pacjenci z TNP z zachowaną reakcją wazodilatacyjną mogą odnieść korzyść ze stosowania blokerów kanału wapniowego.

 

 

 

Ocena wstępna i monitorowanie leczenia pacjenta z TNP

Przed rozpoczęciem terapii przeprowadza się ocenę czynnościową, wydolności fizycznej chorego oraz funkcji prawej komory serca poprzez określenie klasy czynnościowej NYHA/WHO, dystansu 6-ścio minutowego testu marszu (6MTM), wyników badania echokardiograficznego z oceną obecności płynu w osierdziu oraz amplitudy ruchu pierścienia trójdzielnego (TAPSE), pomiar stężenia BNP lub NT-proBNP oraz test spiroergometryczny. Analizuje się również pomiary hemodynamiczne uzyskane w czasie RHC – średnie ciśnienie w prawym przedsionku (RAP), indeks sercowy (CI) i saturację mieszanej krwi żylnej.

 

Służy to przede wszystkim określeniu stopnia zaawansowania TNP, na podstawie którego dokonuje się wyboru strategii terapeutycznej z wyznaczeniem celów terapii. Pomiary tych parametrów co 3-6 miesięcy w trakcie leczenia pomagają ocenić efekty stosowanej terapii.

 

 

 

Zasady terapii TNP

Dla leczenia TNP dostępne są 3 grupy tak zwanych leków celowanych na naczynia płucne: blokery  fosfodiesterazy-5 (syldenafil i tadalafil), antagoniści receptora dla endoteliny (bosentan, sitaksentan i ambrisentan) oraz analogi prostacykliny (epoprostenol, iloprost i treprostinil). Odpowiadają one 3 drogom patogenetycznym rozwoju TNP. W randomizowanych próbach klinicznych, do których włączano również pacjentów z TNP towarzyszącym CTD, wykazano ich korzystne działania na poprawę wydolności fizycznej pacjentów, a także stan hemodynamiczny. W 2009 r opublikowano wyniki metaanalizy obejmującej 23 randomizowane próby kliniczne przeprowadzone na grupie blisko 3200 pacjentów z TNP. Średni czas obserwacji wynosił 14,3 tygodnia. Już po tak krótkim czasie redukcja śmiertelności wśród osób leczonych aktywnymi substancjami oszacowana została na RR -43%, p=0,023. Nie stwierdzono przy tym efektu klasy czyli nie wykazano przewagi żadnej z 3 grup badanych leków: analogów prostacykliny, blokerów receptora dla endoteliny ani inhibitorów fofsfodiesterazy-5.

 

Strategia leczenia pacjenta z TNP powinna opierać się na uzyskaniu zadawalającego stanu pacjenta określanego jako uzyskanie takich wartości wyżej wymienionych parametrów, które związane są z lepszym rokowaniem („terapia zorientowana na cel”, „goal oriented therapy”). Jeśli pacjent wstępnie w klasie czynnościowej NYHA/WHO II lub III nie prezentuje po określonym czasie leczenia stanu stabilnego i zadawalającego, to według aktualnych wytycznych wykazuje niedostateczną odpowiedź na leczenie i powinno się u niego rozważać eskalację terapii. Natomiast u pacjenta wstępnie w klasie czynnościowej NYHA/WHO IV już brak szybkiej poprawy do wyższej klasy czynnościowej jest niedostateczną odpowiedzią na leczenie.

 

W terapii początkowej TNP eksperci ESC/ERS rekomendują wykorzystanie leków z jednej z 3 grup. Zalecają włączenie terapii celowanej już u chorych w klasie czynnościowej NYHA/WHO II oraz możliwość rozpoczynania leczenia u chorych w klasie czynnościowej IV od razu od terapii łączonej. Jeśli w czasie kontroli odpowiedź na leczenie początkowe kwalifikuje się jako niewystarczająca, wówczas należy włączyć sekwencyjną terapię łączoną.  Sekwencyjność ma obejmować kolejne grupy leków specyficznych dla TNP. Jeśli takie postępowanie jest nieskuteczne, to należy rozważyć zabieg septostomii przedsionkowej lub kwalifikację do przeszczepu płuc. Każda zmiana terapii celowanej wymaga weryfikacji po kilku miesiącach z przeprowadzeniem RHC.

 

Tab. 1. Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego  dotyczące tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) w przebiegu chorób tkanki łącznej (na podstawie  Galiè et. al. Guidelines  for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.  European Heart Journal 2009 – nomenklatura jak w polskiej edycji w Kardiologia Polska, 2009,67, suppl.VII)

 

 

Zalecenie                                                                                                                                               Klasa                  Poziom

 

U chorych z PAH w przebiegu CTD zaleca się taki sam algorytm terapeutyczny,                      I                          A

jak w IPAH

 

U pacjentów z objawową chorobą z kręgu sklerodermii zaleca się wykonanie                         I                          B

przesiewowego badania echokardiograficznego w kierunku PH

 

U chorych ze wszystkimi innymi CTD, u których występują objawy,                                            I                          C

zaleca się przesiewowe badanie echokardiograficzne w kierunku PH

 

RHC jest wskazane we wszystkich przypadkach podejrzenia PAH w przebiegu CTD,               I                          C

Zwłaszcza jeżeli rozważa się terapię lekami celowanymi

 

Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozważyć indywidualnie               IIa                        C

 

U pacjentów z bezobjawową chorobą z kręgu sklerodermii można rozważyć                          IIb                        C

przesiewowe badanie echokardiograficzne w kierunku PH

 

 

PAH- tętnicze nadciśnienie płucne, PH – nadciśnienie płucne, IPAH – idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne, CTD-choroba układowa tkanki łącznej

 

 

 

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego w Polsce

Od 2008r funkcjonuje w Polsce Program Terapeutyczny Leczenia Tętniczego Nadciśnienia Płucnego (PT), w którym leki finansowane są przez NFZ. Teoretycznie w każdym województwie powinien istnieć ośrodek prowadzący ten PT w ramach umowy z lokalnym oddziałem NFZ.

 

Do PT NFZ obecnie kwalifikują się tylko pacjenci z postacią tętniczą nadciśnienia płucnego w klasie czynnościowej NYHA/WHO III lub IV. Wszyscy pacjenci w I-wszym rzucie leczenia otrzymują syldenafil, a w II-gim rzucie, przy nieskuteczności monoterapii syldenafilem,  terapię łączoną iloprostem i syldenafilem lub monoterapię bosentanem lub treprostinilem. Chorzy w klasie czynnościowej IV mogą być od razu włączani do terapii II-giego rzutu.

 

Bardzo skomplikowana procedura diagnostyczna i terapeutyczna TNP z koniecznością monitorowania efektów leczenia powoduje, ze obecne wytyczne ESC/ERS definiują wymogi niezbędne dla uznania ośrodka za referencyjny w diagnostyce i leczeniu nadciśnienia płucnego. Taki ośrodek powinien mieć pod opieką przynajmniej 50 chorych z tętniczym lub zakrzepowo-zatorowym NP (ZZNP) i przyjmować miesięcznie 2 nowych chorych z  TNP lub ZZNP. Wydaje się, że prowadzenie ciężko chorych pacjentów z TNP związanym z CTD wymaga współpracy reumatologa i ośrodka referencyjnego leczenia nadciśnienia płucnego.

 

 

Piśmiennictwo 

1. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30:2493-537.

 

2. Humbert M., McLaughlin VV. The 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension. Introduction. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S1-S2.

 

3. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M,. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S43-S54.

 

4. Galie N., Manes A., Negro L., Palazzini M., Bacchi-Reggiani M.L., Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30:394-403.

 

5. Tyndall A.J., Bannert B., Vonk M. i wsp. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010 Jun 15.

 

 

„Przegląd Reuamtologiczny” 2010, nr 3 (32), s. 8-9.

  

 

 

 

» Konferencje

  • IV Forum Reumatologiczne

    IV Forum Reumatologiczne

    IV Konferencja
    "Forum Reumatologiczne - 2019"

    Hotel Almond, ul. Toruńska 12

    28–29 czerwca 2019 r. Gdańsk

    » zobacz więcej
  • Kontrowersje i Postępy w Reumatologii 2019

    Kontrowersje i Postępy w Reumatologii 2019

    KONTROWERSJE

    "Kontrowersje i Postępy w Reumatologii - Kraków 2019 "

    23.05.2019 - 25.05.2019 Kraków
    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne