Tętnicze nadciśnienie płucne

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) w układowych chorobach tkanki łącznej (UCHTŁ) zaliczane jest do 1. Kategorii w Klasyfikacji Klinicznej Nadciśnienia Płucnego ustalonej na Światowym Sympozjum Nadciśnienia Płucnego w Dana Point w 2008 r. (1, 2). Do kategorii 1. zaliczanych jest 5 podgrup TNP. Najczęstsze w tej kategorii jest nadciśnienie tętnicze płucne idiopatyczne (około 52,6% przypadków). Drugie pod względem częstości jest TNP związane z UCHTŁ (około 15,3% przypadków). Tak więc idiopatyczne TNP oraz TNP w przebiegu UCHTŁ należą do najczęstszych postaci TNP u ludzi (1, 2, 3).

Do UCHTŁ w których istnieje ryzyko wystąpienia TNP należą przede wszystkim:

twardzina układowa (TU),
toczeń rumieniowaty układowy (TRU)
mieszana choroba tkanki łącznej (MCHTŁ)
zapalenie skórno – mięśniowe; zapalenie wielomięśniowe (DM,PM)
zespół Sjögrena (ZS)
niezróżnicowana choroba tkanki łącznej (NCHTŁ)
reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W rejestrze brytyjskim ( zgromadzonym w latach 2001-2006) 429 chorych na UCHTŁ z TNP; oceniono, że 74% chorych miało TNP w przebiegu TU; 8% w przebiegu TRU; 8% w przebiegu MCHTŁ; 4% w przebiegu DM/PM; 3% w przebiegu RZS; 2% w przebiegu NCHTŁ; 1% w przebiegu ZS (3). Najczęściej więc TNP w UCHTŁ występuje w TU. Ocenia się, że około 15% chorych na TU ma ryzyko rozwoju TNP. Wiadomo z obserwacji klinicznych, że przebieg TNP u chorych na TU jest znacznie cięższy niż u chorych na idiopatyczne NTP (3 - 7).

Diagnostyka TNP w przebiegu UCHTŁ wymaga przeprowadzenia serii badań, które mają na celu postawienie rozpoznania, identyfikację kategorii klinicznej i rodzaju TNP oraz ocenę stopnia ograniczenia wydolności fizycznej i hemodynamiki.

Objawy kliniczne sugerujące konieczność podjęcia postępowania diagnostycznego w kierunku obecności tętniczego nadciśnienie płucnego u chorych na układowe choroby tkanki łącznej

Objawy TNP nie są charakterystyczne i trudno je odróżnić od objawów występujących w przebiegu innych patologii płuc i serca. Należy także zwrócić uwagę, że w większości przypadków w przebiegu UCHTŁ TNP dotyczy chorych na twardzinę układową u których poza komponentą tętniczą naczyniową, objawy mogą być związane z chorobą śródmiąższową płuc, czy zajęciem serca. TNP należy podejrzewać w każdym przypadku gdy występuje duszność bez wyraźnych objawów choroby serca i płuc lub jeśli doszło do nasilenia duszności u chorych z chorobą śródmiąższową płuc i nie można wytłumaczyć tego objawu zajęciem płuc. Inne objawy które mogą sugerować TNP to zmęczenie, ogólne osłabienie, bóle w klatce piersiowej czy omdlenia. We wczesnych stadiach choroby występują one po wysiłku. W zaawansowanym okresie pojawiają się objawy sugerujące niewydolność prawokomorową serca między innymi wzdęcia brzucha związane z wodobrzuszem. Ocena objawów fizykalnych, zwłaszcza we wczesnych okresach choroby wymaga dużego doświadczenia.

Badanie fizykalne

Do cech przedmiotowych TNP należą: unoszenie skurczowe prawej komory, głośny drugi ton nad tętnicą płucną, holosystoliczny szmer niedomykalności zastawki trójdzielnej, rozkurczowy szmer niedomykalności zastawki tętnicy płucnej i trzeci ton prawokomorowy. W późniejszym okresie TNP w badaniu przedmiotowym pojawiają się objawy charakterystyczne dla niewydolności prawokomorowej serca takie jak: poszerzenie żył szyjnych, powiększenie wątroby, obrzęki na obwodzie i wodobrzusze. Czasami może wystąpić sinica centralna. Osłuchiwaniem płuc zwykle nie stwierdza się nieprawidłowości chyba, że TNP występuje wtórnie w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc, wówczas słyszalne są trzeszczenia u podstawy płuc.

Należy zwrócić szczególną uwagę i przeprowadzić diagnostykę TNP u chorych asymptomatycznych z ograniczoną postacią twardziny układowej. W przebiegu tej postaci choroby dominują szczególnie objawy naczyniowe i zwłaszcza w późnych okresach choroby dochodzi do rozwoju TNP. U chorych na TU wśród objawów które szczególnie korelują z rozwojem TNP są: nasilenie objawu Raynoud, owrzodzenia na opuszkach palców, liczne teleangiektazje czy wapnica. TNP należy także podejrzewać u chorych na TU z szybką progresją zmian kapilaroskopowych typowych dla mikroangiopatii twardzinowej. Należy także zwrócić szczególną uwagę na chorych na MCHTŁ u których dominują objawy twardzinowe a w badaniu kapilaroskopowym stwierdza się typowe cechy mikroangiopatii twardzinowej.

Badanie echokardiograficzne u chorych z UCHTŁ w celach diagnostyki TNP

Sugeruje się coroczne wykonywanie echokardiografii (ECHO) przesiewowej u bezobjawowych chorych na TU i jedynie w przypadku wystąpienia objawów w innych układowych chorobach tkanki łącznej. Przezklatkowa echokardiografia dopplerowska stanowi doskonałe, nieinwazyjne badanie przesiewowe u pacjentów z podejrzeniem TNP. Za pomocą tego badania można oszacować ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej (sPAP- systolic pulmonary arteria pressure). sPAP jest równoważne ciśnieniu skurczowemu w prawej komorze (RVSP-right ventricule systolic pressure). RVSP wylicza się ze wzoru na podstawie prędkości przepływu wstecznego przez zastawkę trójdzielną oraz oceny ciśnienia w prawym przedsionku. W przypadku wartości ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej wynoszącego 36-50 mmHg lub prędkości przepływu zwrotnego przez zastawkę trójdzielną 2,8-3,4 m/s u chorych objawowych należy potwierdzić rozpoznanie wykonując cewnikowanie prawego serca. Chorzy bezobjawowi z wyżej opisanymi wartościami wymagają kontrolnej echokardiografii za 6 miesięcy. Pacjenci asymptomatyczni z wartościami i ciśnienia skurczowego w prawej komorze w badaniu ECHO serca powyżej 50 mmHg lub z prędkością przepływu zwrotnego przez zastawkę trójdzielną powyżej 3,4 m/s wymagają potwierdzenia lub wykluczenia diagnozy TNP na podstawie wykonania cewnikowania prawego serca. Inne cechy echokardiograficzne na które należy zwrócić uwagę przy podejrzeniu TNP to wielkość i funkcja prawej komory serca, nieprawidłowości zastawki trójdzielnej, wyrzut prawej komory serca, cechy charakteryzujące fazę napełniania lewej komory, wymiary żyły głównej dolnej oraz obecność wysięku osierdziowego. Należy pamiętać, iż badanie echokardiograficzne serca jest badaniem przesiewowym, ok. 50% wyników są to wyniki fałszywie dodatnie.

Badanie hemodynamiczne w diagnostyce TNP u chorych na UCHTŁ

Badaniem które potwierdza lub wyklucza rozpoznanie TNP jest badanie hemodynamiczne. Cewnikowanie prawego serca jest złotym standardem w diagnostyce TNP. Na podstawie badania cewnikowania prawego serca TNP rozpoznaje się wówczas gdy średnie ciśnienie w tętnicy płucnej wynosi powyżej 25 mmHg oraz gdy ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych wynosi poniżej 15 mmHg a naczyniowy opór płucny wynosi powyżej 3 mmHg/l/min. Chorzy u których stwierdza się ciśnienie zaklinowania we włośniczkach płucnych powyżej 15 mmHg cierpią na żylne nadciśnienie płucne związane z patologią lewego serca. Należy jednak pamiętać o tej grupie pacjentów w przebiegu UCHTŁ u których można stwierdzić zarówno nadciśnienie przedwłośniczkowe związane z patologią naczyń płucnych jak i pozawłośniczkowe wywołane chorobami serca.

Badanie EKG i radiologiczne klatki piersiowej w diagnostyce TNP u chorych na UCHTŁ

Wśród dodatkowych badań, które mogą być pomocne w diagnostyce TNP, aczkolwiek nie warunkują rozpoznania są: badanie radiologiczne klatki piersiowej czy badanie EKG. Do cech radiologicznych w klp sugerujących TNP należą: poszerzenie pnia tętnicy płucnej, które kontrastuje z zatarciem obrazu naczyń obwodowych, w bardziej zaawansowanych przypadkach stwierdza się powiększenie prawego przedsionka i prawej komory. Poza tym rtg klp w wielu przypadkach pozwala na wykluczenie innych patologii płucnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, a także nadciśnienia płucnego żylnego wywołanego patologią lewego serca. Należy jednak pamiętać, że prawidłowy obraz rtg klp nie wyklucza obecności TNP. Kolejne badanie to badanie elektrokardiograficzne, które może nam dostarczyć dowodów wskazujących na obecność TNP pod postacią cech przerostu i przeciążenia prawej komory serca (wysokie załamki R i małe załamki S oraz R/S > 1 w V1) oraz powiększenia prawego przedsionka serca (załamek P>2,5 mmw odprowadzeniach II, III i aVF). Jednak czułość i specyficzność badania EKG jest niewystarczająca, aby mogło ono stanowić narzędzie przesiewowe służące do wykrywania TNP. W wielu przypadkach prawidłowy zapis EKG nie wyklucza obecności nawet ciężkiego nadciśnienia płucnego.

Przedsionkowy peptyd natriuretyczny; peptyd natriuretyczny typu B (BNP) oraz inne markery biochemiczne w diagnostyce TNP u chorych na UCHTŁ

Poza badaniami obrazowymi w diagnostyce TNP pomocne są również pewne markery biochemiczne. Jednym z niech jest przedsionkowy peptyd natriuretyczny i peptyd natriuretyczny typu B (BNP). Peptydy te mają podobne właściwości fizjologiczne. Są one uwalniane z komórek mięśnia sercowego w odpowiedzi na rozciągnięcie ścian jam serca, powodują one rozszerzenie naczyń i natriurezę. BNP stał się atrakcyjnym nieinwazyjnym markerem biochemicznym wykorzystywanym w monitorowaniu dysfunkcji prawej komory serca w przebiegu NP. W końcowym etapie syntezy BNP występuje proBNP - prekursor BNP o dużej masie cząsteczkowej, który jest rozkładany na biologicznie nieczynny segment N-końcowy (NT-proBNP) i właściwy BNP o małej masie cząsteczkowej. NT-proBNP ma dłuższy okres półtrwania i charakteryzuje się lepszą stabilnością zarówno w obrębie łożyska naczyniowego jak i po pobraniu próbki krwi. Wykazano iż peptyd ten jest czynnikiem prognostycznym ciężkości NP a stężenie jego odzwierciedla stopień dysfunkcji prawej komory serca. Narastające stężenia osoczowe NT-proBNP wiążą się z gorszym rokowaniem u chorych na NP. Wykazano korelację pomiędzy stężeniem NT-proBNP, a ciężkością NP u chorych na TU. Wartości poniżej 125 pg/ml stężenia NT-proBNP wiążą się z lepszym rokowaniem. Sugeruje się, że peptyd ten nie tylko jest markerem prognostycznym NTP ale również zajęcia serca u chorych na TU i może służyć jako narzędzie przesiewowe określające stopień ciężkości zajęcia serca u chorych na TU. Podsumowując oznaczanie BNP/NT-proBNP można zalecić we wstępnej stratyfikacji ryzyka, a także rozważyć w monitorowaniu wpływu leczenia, mając na względzie ich znaczenie prognostyczne. Niskie i stabilne lub zmniejszające się stężenia BNP/NT-proBNP mogą być użytecznym wykładnikiem skutecznego leczenia TNP.

Wśród innych markerów biochemicznych stwierdzono iż wysokie stężenia kwasu moczowego wiążą się z gorszą przeżywalnością chorych na TNP. Poza tym z gorszym rokowaniem u chorych na TNP korelują także przewlekle utrzymujący się wzrost poziomu troponiny, podwyższone stężenia neurohormonów w osoczu np. noradrenaliny a także zwiększone stężenie endoteliny 1.

Test 6M marszu w diagnostyce TNP u chorych na UCHTŁ

Pomocnym i często stosowanym badaniem oceniającym wydolność wysiłkową chorych na TNP jest test sześciominutowego marszu (6MWT). Test ten jest prostą, powtarzalną i wystandaryzowaną metodą wykorzystywaną zarówno w diagnostyce, rokowaniu jak i ocenie skuteczności leczenia chorych na TNP. Należy jednak zwrócić uwagę, iż chorzy z chorobą sródmiąższową płuc w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej również mają obniżoną wydolność wysiłkową ocenianą na podstawie testu 6MWT. Podczas przeprowadzania testu odnotowuje się osiągnięty dystans, duszność wysiłkową i wartość pulsoksymetrii mierzonej na palcu. Gdy uzyskany w trakcie 6MWT dystans jest mniejszy od332 mlub250 mz desaturacją >10% rokowanie w TNP jest gorsze. Poprawę bezwzględnej wartości dystansu bierze się pod uwagę szczególnie w ocenie skuteczności leczenia TNP lekami anatyproliferacyjnymi. Test ten stał się pierwszorzędowym punktem końcowym w większości randomizowanych prób klinicznych w TNP.

Inne przydatne badania diagnostyczne TNP w UCHTŁ

Innym badaniem, rzadziej wykorzystywanym oceniającym wydolność wysiłkową chorych na TNP jest spiroergometyczna próba wysiłkowa, która rejestruje wskaźniki wymiany gazowej i wentylacji na poszczególnych etapach obciążenia wysiłkiem. Wykazano iż tym niższe wysiłkowe szczytowe pochłanianie tlenu i szczytowe ciśnienie skurczowe podczas wysiłku tym gorsze rokowanie u chorych na TNP. Spośród innych badań bardzo pomocne w ocenie NP są badania czynnościowe układu oddechowego. Badania te pozwalają się zorientować na ile choroba układu oddechowego przyczynia się do NP. Wśród badań czynnościowych najczęściej wykonuje się spirometrię i badanie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO). W diagnostyce TNP szczególne znaczenie ma badanie DLCO. Chorzy z TNP mają zwykle obniżone wartości DLCO (typowo w granicach 40-80% wartości należnej) przy prawidłowych wartościach natężonej pojemności życiowej (FVC). Izolowany spadek DLCO świadczy o chorobie naczyń płucnych i ma szczególne znaczenie rokownicze. Wykazano, iż szybki izolowany spadek DLCO oraz wartości poniżej 55% wiążą się z gorszym rokowaniem i szybszą progresją TNP u chorych naUCHTŁ. Oszacowano także współczynnik FVC/DLCO, wartości współczynnika poniżej 1,4 są czynnikiem ryzyka rozwoju TNP a jeżeli jego wartość jest większa lub równa 2 wiąże się to z gorszym rokowaniem. Badanie DLCO ma szczególne znaczenie w różnicowaniu chorych w przebiegu TU u których można stwierdzić TNP, jako wyraz choroby naczyniowej lub chorobę śródmiąższową płuc z dominacją zmian włóknistych. Należy jednak pamiętać iż ok. 20% chorych na TU rozwija NP wtórnie do choroby śródmiąższowej płuc, ta grupa chorych ma zarówno zmniejszone wartości DLCO jak i FVC. Podsumowując u każdego chorego na TU powinny być wykonywane badania czynnościowe układu oddechowego w celu różnicowania czy TNP jest wynikiem izolowanych zmian naczyniowych czy towarzyszy wtórnie chorobie śródmiąższowej płuc.

Kolejnym badaniem, które jest pomocne w diagnostyce różnicowej TNP w przebiegu chorób płuc jest tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Jest to złoty standard w diagnostyce choroby śródmiąższowej płuc. Wiadomo, iż u chorych na TU w 70% przypadków stwierdza się zmiany w HRCT pod postacią mlecznej szyby, zmian siateczkowatych, cyst podopłucnowych lub plastra miodu. W tych przypadkach NP może występować wtórnie jako wyraz choroby płuc. Kolejnym badaniem jest tomografia komputerowa z angiografią naczyń płucnych. To badanie pomaga określić czy u chorego występuje NP w przebiegu zatorowości naczyń płucnych. Tomografia komputerowa z angiografią naczyń płucnych powinna być wykonywana w grupie chorych z zespołem antyfosfolipidowym u których podejrzewamy, że nadciśnienie płucne może być wyrazem choroby zatorowej płuc. Typowy obraz dla tej choroby to: odśrodkowe upośledzenie wypełniania odpowiadające obecności zakrzepów, obecność rekanalizacji i zwężeń w świetle naczyń, w ciężkich przypadkach całkowita niedrożność tętnic płucnych. Innym badaniem wykorzystywanym w diagnostyce choroby zakrzepowo-zatorowej płuc jest scyntygrafia wentylacyjno-perfuzyjna (V/Q). W przypadku zatorowości płucnej stwierdza się upośledzenie perfuzji zwykle w obszarze płatów i segmentów płucnych nie pokrywające się z upośledzeniem wentylacji. Natomiast u chorych z chorobą miąższu płucnego upośledzenie perfuzji pokrywa się z upośledzeniem wentylacji. Wysokospecjalistyczną metodą obrazowania serca jest badanie w rezonansie magnetycznym (CMRI). Pozwala ono na bezpośrednią ocenę wielkości prawej komory serca, jej morfologii i czynności oraz umożliwia nieinwazyjną ocenę przepływu krwi. Dane uzyskane z CMRI można wykorzystać w ocenie hemodynamiki prawego serca, zwłaszcza w obserwacji długoterminowej.

Badania uzupełniające diagnostykę TNP u chorych na UCHTŁ

Są to badania biochemiczne i serologiczne. Na początku powinno się przeprowadzić diagnostykę immunologiczną czy NP jest związane z chorobami układowymi tkanki łącznej, wykonując badanie przesiewowe przeciwciał przeciwjądrowych, a następnie przeciwciał z oceną typu świecenia biorąc pod uwagę, iż centromerowy czy jąderkowy typ świecenia jest związany z TU w przebiegu której najczęściej występuje TNP. Kolejno powinno się wykonać badania w kierunku ekstraktowanych antygenów jądrowych (a-Scl-70, a-RNP, a-Sm). Skłonność do zakrzepicy należy wykluczyć wykonując badania przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciał antykardiolipinowych, antykoagulantu toczniowego i przeciwciał przeciwkoB2-glikoproteinie 1).

Podsumowując diagnostyka TNP w przebiegu UCHTŁ powinna polegać na przeprowadzeniu szczegółowego badania fizykalnego oraz na wykonaniu szeregu badań dodatkowych obrazowych, czynnościowych, laboratoryjnych pozwalających na wykluczenie innych patologii płucnych czy sercowych które szczególnie powinny być brane pod uwagę w tej grupie chorych. Ostatecznym badaniem potwierdzającym lub wykluczającym rozpoznanie TNP jest badanie hemodynamiczne serca.

Piśmiennictwo

1. Siminneau G., Robbins G., Beghetti M. et all: Updated clinical classification of pulmonary

hypertension . J Am Coll Cardiol, 2009, 54, S43- S54.

2. Galie N., Hoeper MM., Humbert M. et all.: Guidelines for the diagnosis and treatment of

pulmonary hypertension. Eur Heart J., 2009, doi:10.1093/eurheartj/ehp297.

3. Condliffe R., Kiely DG., Peacock AJ. et all.: Connective Tissue Disease – associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009, 179, 151- 157.

4. Matucci-Cerinic M., Steen V., Nash P., Hachulla E.: The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatology 2009, 48, suppl 3, iii8- iii13.

5. Mc Laughlin V., Humbert M., Coghlan G. et all. : Pulmonary arterial hypertension: the most devastating vascular complication of systemic sclerosis. Rheumatology, 2009, 48, suppl 3, iii25-iii31

6. Wigley FM, Lima JA, Mayes M. et all: The prevalence of undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the secondary health care level of community – based rheumatologists ( the UNCOVER study) Arthritis Rheum, 2005, 52, 2125 – 2132.

7. Kahan A., Coghlan G., Mc Laughlin V.: Cardiac complications of systemic sclerosis. Rheumatology, 2009, 48, suppl 3, iii45-iii48.

„Przegląd Reumatologiczny” 2010, nr 3 (32), s.1-3.