Czytaj również: Mieszana choroba tkanki łącznej, Choroby tkanki łącznej

Lek. med. Joanna LATUŚKIEWICZ-POTEMSKA

Dr n. med. Agnieszka ZYGMUNT

Dr n. med. Małgorzata BIERNACKA-ZIELIŃSKA

Dr hab. n. med. Elżbieta SMOLEWSKA 

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej UM w Łodzi,

SP ZOZ USK nr 4 w Łodzi

Dziecięca postać mieszanej choroby

tkanki łącznej

Mieszana choroba tkanki łącznej stanowi zespół chorobowy charakteryzujący się jednoczesnym występowaniem objawów typowych dla kilku różnych zapalnych chorób tkanki łącznej: tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej, zapalenia wielo- lub skórno-mięśniowego, niekiedy także reumatoidalnego zapalenia stawów (którego odpowiednikiem w wieku rozwojowym jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów), a typowym zaburzeniem immunologicznym – obecność w surowicy autoprzeciwciał anty-RNP w wysokim mianie.

I. Wstęp 

Mieszana choroba tkanki łącznej, MCTD, to jedna z rzadziej rozpoznawanych chorób tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Stanowi zespół chorobowy charakteryzujący się jednoczesnym występowaniem objawów typowych dla kilku różnych zapalnych chorób tkanki łącznej: tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej, zapalenia wielo- lub skórno-mięśniowego, niekiedy także reumatoidalnego zapalenia stawów (którego odpowiednikiem w wieku rozwojowym jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów), a typowym zaburzeniem immunologicznym – obecność w surowicy autoprzeciwciał anty-RNP w wysokim mianie. Schorzenie to należy odróżnić od tzw. zespołów nakładania, w których współistnieją symptomy kilku różnych jednostek chorobowych z tej samej grupy, spełniające niezależnie kryteria wymagane do rozpoznania każdej z tych jednostek oddzielnie [1–5].

Chorobę opisali po raz pierwszy w 1972 r. Gordon C. Sharp i wsp., stąd bywa niekiedy nazywana zespołem Sharpa.

II. Epidemiologia 

MCTD występuje z częstością 2,7 na 100 000 osób [1] i dotyczy wszystkich ras. Może rozpocząć się w każdym wieku, najczęściej jednak pojawia się między 25. a 35. r.ż. u dorosłych oraz między 2. a 16. r.ż. u dzieci (średnio w 11 r.ż.). Stosunek częstości zachorowań kobiet do mężczyzn wynosi 16 : 1, a dziewcząt do chłopców 6 : 1 [2]. W Stanach Zjednoczonych MCDT stanowi 0,3% przypadków schorzeń reumatologicznych u dzieci, co jednocześnie odpowiada ok. 23% wszystkich rozpoznawanych tam przypadków MCTD [2, 4].

III. Etiopatogeneza 

Przyczyna choroby nie jest znana. Wykazano związek zapadalności z predyspozycją genetyczną – obecnością niektórych antygenów zgodności tkankowej układu HLA (HLA-DR4 i HLA-DR1) zlokalizowanych w chromosomie 6 [1, 3, 5], a także polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP) w chromosomie 3 (na ramieniu długim w regionie 3q 25-26 oraz krótkim 3p 23-24) [3]. Uważa się, że stymulujące działanie wywierają pewne czynniki środowiskowe, takie jak przebycie zakażeń wirusowych (m.in. wpływ glikoproteiny CMV) [5], ponadto do choroby predysponują zaburzenia regulacji reakcji odpornościowych.

W patogenezie choroby odgrywają rolę różne mechanizmy immunologiczne, których działanie przełamuje stan autotolerancji w organizmie. Ich ujawnienie zależy od wpływu szeregu czynników endo- i egzogennych, o których wspomniano powyżej. W rozwoju MCTD mechanizmy te przyczyniają się do strukturalnej modyfikacji antygenu rybonukleoproteiny w przebiegu procesu apoptozy, a także innych modyfikacji własnych antygenów, czego następstwem są reakcje autoimmunologiczne przy udziale odporności wrodzonej. W przekazaniu sygnału uczestniczą tu receptory Toll-podobne 3, 7 i 8. Następuje aktywacja limfocytów B oraz T, a także komórek prezentujących antygen (przede wszystkim komórek dendrytycznych). Prowadzi to do wytwarzania autoprzeciwciał IgG bezpośrednio przeciwko składowym tzw. spliceosomu. Spliceosom to kompleks rybonukleoprotein, katalizujący przetwarzanie pre-mRNA do dojrzałego mRNA poprzez usuwanie sekwencji niekodujących i dołączanie kodujących. Dwie podjednostki spliceosomu odgrywają istotną rolę w rozwoju zjawisk autoimmunologicznych – małe jądrowe nukleoproteiny bogate w urydynę (U1-, U2-, U4-, U5-i U6-snRNP) oraz heterogenne jądrowe nukleoproteiny (hnRNP) [6].

Antygen U1-snRNP, należący do ENA (rozpuszczalnych antygenów jądrowych), stanowi kompleks bogatego w urydynę U1-RNA związanego niekowalencyjnie z polipeptydami U1-70K, U1-A i U1-C. Polipeptydy są determinantami antygenowymi, z którymi reagują autoprzeciwciała oraz limfocyty T [3] (ryc).

III. Objawy kliniczne 

MCTD zwykle rozwija się przez kilka lat. Początek zazwyczaj jest powolny. Pierwsze kliniczne oznaki to: zespół Raynauda, obrzęki palców („palce kiełbaskowate”) lub rozlane obrzęki rąk, bóle stawów z ich zapaleniem lub bez, refluks żołądkowo-przełykowy lub zaburzenia motoryki przełyku, sklerodaktylia, łagodne bóle lub zapalenie mięśni. Dodatkowe objawy kliniczne to wysypka, łysienie, niedokrwistość, leukopenia, limfadenopatia, wtórny zespół Sjögrena, neuralgia nerwu trójdzielnego, a także stany podgorączkowe i osłabienie [1–5]. Wczesne symptomy są nieswoiste, dlatego rozpoznanie choroby na tym etapie jest trudne. Uważa się, że najbardziej typowe dolegliwości w początkowej fazie schorzenia to znużenie i ból, co często przy jednoczesnym braku innych oznak choroby (zwłaszcza w odniesieniu do nastoletnich dziewczynek) bywa lekceważone [1].

Wyżej wymienionym symptomom towarzyszą objawy serologiczne w postaci hipergammaglobulinemii, krążących kompleksów immunologicznych, obniżonego stężenia dopełniacza, obecności wysokiego miana typowych autoprzeciwciał (nawet w okresach remisji) [1, 5].

Rozpoznanie MCTD ustala się na podstawie jednego z kilku możliwych zestawów kryteriów klasyfikacyjnych: wg Sharpa opracowanego w 1987 r., wg Alarcon-Segovii – w 1987 r., wg Kasukawy – w 1988 r. czy też wg Kahna – w 1991 r. [1, 2, 4, 5]. Do najczęściej wykorzystywanych należą kryteria Kasukawy, uważane za najprecyzyjniejsze [1, 2]. Należą do nich: objawy wspólne dla ujawniających się jednostek chorobowych (objaw Raynauda, obrzęk palców rąk), obecność swoistych autoprzeciwciał anty-RNP oraz wybrane symptomy typowe dla każdej z chorób składowych oddzielnie. Rozpoznanie można potwierdzić, gdy stwierdza się przynajmniej jeden objaw wspólny, obecność przeciwciał reagujących z U1RNP, a spośród objawów chorób składowych – przynajmniej jeden z każdej [1, 2, 4, 5].

IV. Odmieności MCTD w wieku rozwojowym

U dzieci, w odróżnieniu od dorosłych, podczas pierwszego badania przedmiotowego częściej obserwuje się niezbyt nasilone objawy zapalenia mięśni oraz tocznia rumieniowatego układowego niż cechy charakterystyczne dla twardziny układowej. W dalszym przebiegu choroby objawy dwóch pierwszych jednostek wykazują tendencję do ustępowania, natomiast dominują symptomy twardziny i obserwuje się ich progresję.

W wieku rozwojowym przebieg schorzenia jest łagodniejszy w porównaniu z wiekiem dorosłych [2, 3]. U większości pacjentów po upływie kilku lat aktywność procesu chorobowego jest niska [1–3]. Rokowanie zależy od typu powikłań narządowych (do szczególnie niekorzystnych rokowniczo należą nadciśnienie płucne oraz śródmiąższowa choroba płuc, które są najczęstszymi przyczynami zgonów) [1–5]. Golding uważa, że zajęcie skóry występuje w przebiegu wszystkich przypadków MCTD, rozpoznawanych wstępnie jako toczeń rumieniowaty układowy, TU czy zapalenie skórno-mięśniowe, oraz że pierwsze dolegliwości to objawy typu zespołu Raynauda i obrzęki rąk [8]. W piśmiennictwie poruszany jest także problem czasu trwania choroby do momentu postawienia właściwej diagnozy, a więc wdrożenia odpowiedniej terapii. Swart i Wulffraat zaobserwowali, że od pierwszych objawów do ostatecznego rozpoznania MCTD upływa średnio 1,7 roku [2]. Autorzy stwierdzili, że w fazie początkowej choroby TU rozpoznawana jest tylko u 0–3% pacjentów, ponieważ u dzieci najczęściej dominują wtedy objawy zapalenia mięśni lub tocznia rumieniowatego układowego.

W piśmiennictwie znaleźć można także opisy przypadków, w których nasilenie procesu zapalnego jest nieprzerwanie wysokie, a w ciągu kilku lat trwania choroby występują kolejne ciężkie powikłania.

V. Leczenie MCTD 

O wyborze składowych terapii decyduje obecność specyficznych objawów – leczenie ma charakter narządowo swoisty i powinno być indywidualizowane w zależności od zajęcia organów oraz nasilenia aktywności procesu. Nadal brak jest leków efektywnie hamujących rozwój procesu chorobowego [9–11]. Leczenie opiera się na przeciwdziałaniu głównym mechanizmom patogenetycznym: uszkodzeniu naczyń krwionośnych prowadzącemu do niedokrwienia tkanek, procesom immunologiczno-zapalnym, których podłożem jest autoagresja, nadmiernemu włóknieniu spowodowanemu nasiloną syntezą kolagenu i innych białek macierzy [9, 11, 12]. Większość dzieci reaguje poprawą stanu klinicznego na małe dawki glikokortykosteroidów, niesteroidowe leki przeciwzapalne, hydroksychlorochinę, a także kombinacje wymienionych i innych leków immunosupresyjnych, stosowanych w przypadku powikłań narządowych (metotreksat, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, cyklosporyna czy leki biologiczne w postaci przeciwciał monoklonalnych) [1, 2, 4, 5]. W leczeniu objawu Raynauda zaleca się blokery kanału wapniowego oraz inne leki rozszerzające naczynia krwionośne i poprawiające przepływ naczyniowy, takie jak pentoksyfilina. W stanach zaawansowanego niedokrwienia bardzo skuteczne są prostacyklina i jej syntetyczne analogi, ponadto podaje się heparynę lub kwas acetylosalicylowy. U chorych z objawami zapalenia stawów stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne i/lub niskie dawki glikokortykosteroidów oraz leki modyfikujące przebieg choroby (np. przeciwmalaryczne – chlorochinę czy hydroksychlorochinę). W przypadkach zapalenia wielomięśniowego podaje się prednizon w dużych dawkach, rzadziej leki immunosupresyjne. Objawy odpowiadające twardzinie układowej wymagają leczenia stosowanego w „czystej” postaci tej choroby [5].

Zazwyczaj MCTD może być efektywnie leczona steroidami podawanymi systemowo oraz lekami immunosupresyjnymi: metotreksatem, cyklosporyną, mykofenolatem mofetylu, azatiopryną, chlorochiną. Jednak nie wszyscy pacjenci odpowiadają na tę terapię. W przypadkach opornych, przy braku poprawy, a także w ciężkich stanach klinicznych podaje się również immunoglobuliny, preparaty cytotoksyczne, jak cyklofosfamid, czy leki biologiczne w postaci przeciwciał monoklonalnych. Jedną z możliwych opcji leczenia jest także terapia pozaustrojowa – plazmafereza, zwłaszcza jeśli jest skojarzona z preparatami, które mogą zahamować produkcję patogennych autoprzeciwciał, np. kombinacja z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, czyli rytuksymabem, który działa modulująco na aktywność choroby [13].

VI. Przegląd piśmiennictwa dotyczącego MCTD u dzieci

Golding opisuje przypadek MCTD u 18-letniej dziewczynki, u której zajęcie skóry miało postać twardziny miejscowej (morphea), bez innych dermatologicznych czy systemowych objawów TU [8].

Rummler i wsp. donoszą, że MCTD u 70% dzieci ma przebieg łagodny, ale są możliwe i spotykane także poważne powikłania, takie jak ból niedokrwienny, utrata palców, nawracające infekcje, zmiany w przewodzie pokarmowym, neuropatia, nefropatia, choroby naczyń mózgowych z krwawieniami domózgowymi oraz nadciśnienie płucne (często skojarzone ze śmiertelnością) [14].

Palmer i wsp. [15] opisali 25-letnią kobietę z MCTD o początku objawów w 9. r.ż., a następnie ciężkim, zakończonym zgonem przebiegiem, u której występowały nasilone niedokrwienno-neuropatyczne bóle kończyn. Kontrola tego typu bólu jest wyzwaniem terapeutycznym, gdyż często jest on oporny nawet na terapię opioidami, może wymagać podawania ich dożylnie, a nawet analgezji zewnątrzoponowej. Pacjentka była kilkadziesiąt razy hospitalizowana z powodu wieloogniskowego bólu oraz infekcji palców, rozwinęła twardzinową chorobę jelit, labilne nadciśnienie systemowe, nadciśnienie płucne z sercem płucnym. Obok szerokiego leczenia farmakologicznego stosowano zabiegi inwazyjne, m.in. blokady układu współczulnego, amputacje palców oraz wspomniane wyżej znieczulenie zewnątrzoponowe.

Uważa się, że zajęcie mięśni w MCTD jest subkliniczne i zwykle ujawnia się jedynie jako podwyższone poziomy enzymów wskaźnikowych; znaczne osłabienie mięśniowe nie bywa tu obserwowane [16].

Essalah i wsp. opublikowali doniesienie, którego celem było zwrócenie uwagi na możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej [17]. Przedstawili przebieg MCTD u dziewczynki 18-letniej z 13-letnim okresem trwania choroby zakończonej zgonem, w której przebiegu rozwinęło się kłębkowe zapalenie nerek typu toczniowego z ich niewydolnością oraz niedomogą przewodu pokarmowego, przejawiającą się kurczowymi bólami brzucha, wymiotami, biegunką, niedoborem masy ciała, aspiracyjnymi zapaleniami płuc, wreszcie zaparciami rzekomymi jako skutkiem zajęcia przełyku, jelita cienkiego oraz wątroby. Autorzy uważają, że w związku z brakiem skutecznego leczenia farmakologicznego jedyną opcją terapeutyczną jest tutaj transplantacja narządów.

Rummler i wsp. opisali 11-letniego chłopca, u którego w przebiegu MCTD doszło do zagrażającego życiu nadciśnienia płucnego (uważanego za najcięższe, obarczone dużą śmiertelnością powikłanie) i postępującej niewydolności krążenia [14]. Pacjent nie wykazywał poprawy klinicznej po zastosowaniu intensywnej terapii immunosupresyjnej oraz wysokich dawek glikokortykosteroidów. Remisję kliniczną uzyskano dopiero po przeprowadzeniu 22 sesji pozaustrojowej selektywnej immunoadsorpcji do proteiny A. Ze względu na brak zgody rodziców u chłopca nie zastosowano rytuksymabu.

Reasumując, należy podkreślić, że dziecięca postać MCTD, choć początkowo może sprawiać trudności diagnostyczne w precyzyjnym ustaleniu rozpoznania, to w dalszym okresie charakteryzuje się zwykle łagodniejszym przebiegiem ze stopniowym wygaszaniem aktywności procesu chorobowego.

Ryc. Interakcje dotyczące antygenu RNP

Legenda:

Strukturalna modyfikacja autoantygenu RNP uwolnionego w przebiegu procesu apoptozy, odbywająca się przy udziale wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej, jest czynnikiem spustowym dla przełamania stanu autotolerancji immunologicznej. Rozpoczyna się aktywacją limfocytów B oraz komórek DC, prowadzi do produkcji autoprzeciwciał, a odbywająca się jednocześnie prezentacja przez nie autoantygenów pobudza limfocyty T. Aktywowane T CD4+ dostarczają czynników wzrastania i różnicowania dla innych komórek B i T. Aktywowane T CD8+ uwalniają granzymy oraz perforyny, powodując dalsze niszczenie tkanek, co dodatkowo modyfikuje autoantygeny, a także uwalnia z tkanek kolejne. Limfocyty efektorowe uniezależniają się od kontroli i supresji komórek T-regulatorowych.

Kompleksy immunologiczne zawierające jedno- i dwuniciowe fragmenty RNA; mogą również pobudzać komórki immunologiczne drogą odporności wrodzonej za pośrednictwem odpowiednich Toll-receptorów 3, 7 i 8 – w ten sposób przyczyniają się do dalszej aktywacji procesów immunologicznych oraz ich wzmocnienia [3, 7].

Opisane procesy, przy udziale cytokin i chemokin oraz działaniu licznych pętli sprzężeń zwrotnych, prowadzą do postępującej immunologicznej destrukcji tkanek.

VII. Piśmiennictwo 

1. Puszczewicz M. Mieszana choroba tkanki łącznej, w: Wielka interna. Reumatologia. Puszczewicz M. (red.).,Warszawa Medical Tribune Polska 2010; 157–162.

2. Swart J.F., Wulffraat N.M. Diagnostic workup for mixed connective tissue disease in childhood. Isr Med Assoc J 2008; 10: 650–652.

3. Hoffman R.W., Maldonado M.E. Immune pathogenesis of mixed connective tissue disease: A short analytical review. Clin Immunol 2008; 128: 8–17.

4. Ortega-Hernandez O.D., Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Prac Res Clin Rheumatol 2012; 26: 61–72.

5. Zimmermann-Górska I. Mieszana choroba układowa tkanki łącznej i zespoły nakładania, w: Złota seria interny polskiej. Reumatologia kliniczna. Zimmermann-Górska I. ( red. ) Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, 2009; 695–700.

6. Will C.L., Luhrmann R. Spliceosom structure and function. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011; 3.

7. Wańkowicz-Kalińska A. Zjawiska autoimmunizacyjne, w: Immunologia. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T. (red.), Warszawa Wydawnictwo Naukowe PWN, 2009; 376–397.

8. Golding D.N. Morphoea (localised scleroderma) in a patient with mixed connective tissue disease. Ann Rheum Dis 1986; 45: 523–525.

9. Kowal-Bielecka O., Bielecki M. Twardzina układowa, w: Wielka interna. Reumatologia. Puszczewicz M. (red.), Warszawa Medical Tribune Polska, 2010; 127–141.

10. Kowal-Bielecka O., Kuryliszyn-Moskal A. Twardzina układowa. Reumatologia 2012; 50, 2: 124–129.

11. Sierakowski S., Sierakowska M. Twardzina układowa, w: Złota seria interny polskiej. Reumatologia kliniczna. Zimmermann-Górska I. (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2008, 2009; 603–623.

12. Vancheeswaran R., Black C.M., David J. et al. Childhood – onset scleroderma. It is different from adult – onset disease? Arthritis Rheum 1996; 39: 1041–1049.

13. Rech J., Kallert S., Hueber A.J., Requadt C., Kalden J.R., Schulze-Koops H. Combination of immunoadsorption and CD20 antibody therapy in a patient with Mixed Connective Disease. Rheumatology 2006; 45: 490–491.

14. Rummler S., Althaus K., Maak B., Barz D. A Case Report of Successful Treatment With Immunoadsorption Onto Protein A in Mixed Connective Tissue Disease in Childhood. Ther Apher Dial 2008; 12: 337–342.

15. Palmer G.M., Sundel R., Berde C.B., Sethna N.F. Prolonged Sensory and Motor Deficit Following Short-Term Lumbar Epidural Analgesia in a Patient with Mixed Connective Tissue Disease. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 89–92.

16. Bonin C.C., Santos Pires da Silva B., Mota L.M., de Carvalho J.F. Severe and refractory myositis in Mixed Connective Disease: a description of a rare case. Lupus 2010; 19: 1659–1661.

17. Essalah A.A., Eddy A.A. A morbid course in a girl with mixed connective disease. Pediat Nephrol 1999; 13: 54–56.

„Przegląd Reumatologiczny” 2012, nr 3-6 (41), s. 6-7.