Czytaj również: Styl życia a RZS ,Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów , Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, Witamina D w reumatoidalnym zapaleniu stawów, Adalimumab w RZS

Dr n. med. Piotr Adrian KLIMIUK

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku

Różnorodność RZS – implikacje kliniczne

Coraz większą uwagę zwraca się na fakt, że RZS nie wydaje się być jednorodną jednostką chorobową, i to zarówno pod względem genetycznym, histologicznym, klinicznym, jak i immunologicznym, a przez to różnie reaguje na stosowane leczenie.

Obserwacje kliniczne od dawna sugerują różnorodność przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Szereg faktów wskazuje na to, że RZS należy traktować jako kompleksowe schorzenie genetyczne, na które wpływ mają również czynniki zewnętrzne. Postacie RZS cechują się znaczną różnorodnością genetyczną, a ich kliniczny przebieg jest wypadkową kombinacji wielu czynników predysponujących. Różnorodna dystrybucja alleli genów predysponujących do choroby, jak i interakcje pomiędzy nimi a genami protekcyjnymi przyczyniają się do znacznego polimorfizmu genetycznego RZS. Poznanie genetycznego podłoża RZS jest jednak utrudnione między innymi z tego powodu, że brak jest spontanicznego modelu zwierzęcego tego schorzenia.

Ryc. 1. Histologiczne odmiany reumatoidalnego zapalenia błony maziowej - postać rozlana synovitis.

Badania genetyków i klinicystów

Szeregu ciekawych obserwacji dostarczyła jednak współpraca między genetykami i klinicystami. Wykazała ona bowiem korelacje pomiędzy obrazem klinicznym choroby a jej genetycznym polimorfizmem. Stwierdzono między innymi zależność pomiędzy obecnością określonego układu alleli u chorych z RZS a nasileniem występowania nadżerek, obecnością guzków reumatoidalnych i zmian typu vasculitis czy też zespołu Felty. Obserwacje te wskazują na to, że genotyp może być prognostycznym markerem przepowiadającym kliniczny przebieg choroby.

W latach sześćdziesiątych poprzedniego stulecia w szerokim opracowaniu Brühl wraz ze współpracownikami przedstawili kliniczną odmienność przebiegu choroby. Może on według nich być powolny i podstępny, z niewielkimi bólami stawów, bądź też podostry, z niewielkimi stanami podgorączkowymi, narastającymi bólami i obrzękami stawów oraz wyraźnym ograniczeniem sprawności ruchowej. Obserwuje się też przebieg ostry, z gorączką, silnymi bólami stawów, szybko powstającymi przykurczami i zanikami mięśniowymi. Reumatoidalne zapalenie stawów może mieć według badaczy przebieg ciągły bądź z okresami remisji.

Próby analizy postępu choroby na początku lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku podjął również Masi. Wykazał, że schorzenie to może mieć charakter monocykliczny – często u osób bez czynnika reumatoidalnego i z niewielką liczbą zajętych stawów na początku choroby. Policykliczny przebieg RZS uznał za najczęstszy, występujący z okresami progresji i remisji. Jako rzadszą traktował progresywną odmianę RZS z największą liczbą zajętych stawów w początkowym okresie choroby. 

Ryc. 2. Histologiczne odmiany reumatoidalnego zapalenia błony maziowej - postać grudkowa synovitis.

Według badań przeprowadzonych przez Pincusa u około 5-20% pacjentów przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów może być samoograniczający się (typ I choroby), rzadko z obecnością czynnika reumatoidalnego, a pacjenci po 3-10 latach obserwacji klinicznej nie spełniają kryteriów diagnostycznych według Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ARA, American Rheumatism Association). U części osób z RZS (5-20% pacjentów) jest on natomiast miernie nasilony, z wyraźną reakcją na leki modyfikujące przebieg choroby, jakkolwiek z utrzymującą się progresją (typ II). Natomiast u większości pacjentów dotkniętych RZS (60-90%) schorzenie charakteryzuje się nasiloną progresją (typ III choroby), obecnością czynnika reumatoidalnego i manifestacjami pozastawowymi, które mogą nawet stanowić zagrożenie dla życia.

Patomorfologia reumatoidalnej maziówki stawowej

Jakkolwiek polimorfizm genetyczny i różnorodność obrazu klinicznego choroby są coraz powszechniej akceptowane, to patomorfologii reumatoidalnej maziówki stawowej poświęca się stosunkowo niewiele uwagi. Obraz histopatologiczny w RZS obejmuje takie zmiany, jak naciek monocytów, limfocytów, plazmocytów, nasilona angiogeneza, przerost i rozrost synowiocytów czy martwica włóknikowata. Analizując histologiczny obraz synovitis na przełomie lat osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia, Young i Yanni zasugerowali możliwość większej aktywności immunologicznej i klinicznej RZS u pacjentów z obecnością grudkowych skupisk limfocytarnych (guzki Allisona i Ghormleya).

Dowodów na istnienie patomorfologicznych wariantów reumatoidalnego zapalenia maziówki stawowej dostarczyły jednak badania, w których wyróżniono trzy charakterystyczne histologiczne podtypy choroby. Opierając się na ich wynikach wykazano, że błona maziowa prawie połowy chorych charakteryzowała się brakiem określonych mikroanatomicznych struktur, a układ limfocytów i makrofagów miał charakter rozlanego nacieku (ryc. 1a). U jednej trzeciej badanych pacjentów obserwowano obecność w synowium wspomnianych grudkowych skupisk limfocytów T i B, niekiedy wraz z tworzeniem się centralnie położonych ośrodków rozmnażania (ryc. 1b). W pozostałej badanej maziówce stawowej stwierdzono występowanie centrów martwicy włóknikowatej, otoczonych kołnierzem złożonym z histiocytów, czasami z obecnością komórek olbrzymich (ryc. 1c). Najbardziej zewnętrznie znajdowały się nacieki z limfocytów, makrofagów, plazmocytów wraz z wyraźną neoangiogenezą.

Ryc. 3. Histologiczne odmiany reumatoidalnego zapalenia błony maziowej - postać zaiarniniakowa synovitis.

Produkcja cytokin

Każda z przedstawionych patomorfologicznych postaci RZS charakteryzuje się określonym wzorcem tkankowej produkcji cytokin. Rozlana histologiczna postać RZS cechuje się niewielką in situ transkrypcją interferonu γ (IFN-γ) i interleukiny-4 (IL-4). Taki układ odpowiadałby niskiej aktywacji typowej dla komórek typu Th0. W przypadku grudkowej postaci synovitis dominuje produkcja IFN-γ, podczas kiedy IL-4 jest właściwie nieobecna. Wskazywałoby to na odpowiedź typu Th1. Natomiast w przypadku ziarniniakowej postaci reumatoidalnego zapalenia błony maziowej obserwowano wysoką ekspresję zarówno IFN-γ, jak i IL-4. Współistnienie tych antagonistycznych cytokin wydaje się zastanawiające i na razie pozostaje niewyjaśnione.

Najnowsze badania wykazały również powiązanie obrazu histologicznego reumatoidalnej błony maziowej ze stężeniem w surowicy krwi cytokin, metaloproteinaz i cząsteczek adhezyjnych. Stężenia tych wykładników aktywności immunologicznej były zasadniczo najwyższe w surowicy krwi pacjentów z grudkową postacią patomorfologiczną choroby.

Obraz patomorfologiczny a RZS

Prowadzone badania wykazały powiązanie pomiędzy obrazem patomorfologicznym RZS a kliniczną manifestacją schorzenia. Pacjenci z rozlaną postacią histologiczną choroby charakteryzowali się mniejszą aktywnością schorzenia, przejawiającą się mniejszą liczbą bolesnych i obrzękniętych stawów, niższym OB, stężeniem białka C-reaktywnego czy wskaźnika aktywności choroby (DAS, disease activity score). Rzadziej również wykazywali obecność czynnika reumatoidalnego w surowicy i częściej przerywali leczenie lekiem modyfikującym przebieg choroby. Inną ciekawą zależnością pomiędzy obrazem patomorfologicznym a klinicznym była obecność guzków reumatoidalnych u wszystkich pacjentów z ziarniniakową postacią schorzenia.

Nie ulega wątpliwości, że RZS nie powinno się traktować jako jednorodnej jednostki chorobowej, w której jedynie doszło do nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych w wyniku przewagi odpowiedzi immunologicznej typu Th1. Zważywszy na istnienie różnorodności podłoża genetycznego, obrazu histologicznego, klinicznego i immunologicznego, przed zdecydowaniem się na określoną terapię biologiczną należałoby u każdego z pacjentów dokonać ich pełnej charakterystyki kliniczno-immunologicznej. Ignorowanie różnorodności procesu chorobowego i obrazu klinicznego schorzenia prowadzić może w efekcie do komplikacji terapeutycznych.

„Przegląd Reumatologiczny” 2006, nr 3 (9), s. 2-3.